Le dislipidemie sono sempre più considerate alterazioni metaboliche di grande rilevanza e vengono sempre più percepite non solo come fattore di rischio per altre patologie ma come malattie vere e proprie. Tra le dislipidemie, le ipercolesterolemie, definite da un alterato rapporto HDL/LDL in favore di quest’ultime, rappresentano la condizione maggiormente diffusa nel mondo industrializzato. Le organizzazioni di sanità pubblica costantemente rivedono al ribasso le soglie di valori di LDL e di rapporto HDL/LDL oltre le quali si parla di ipercolesterolemia e questo ha creato, negli ultimi anni, una grande aspettativa per farmaci che controllino le dislipidemie sempre più efficaci e sicuri.
I farmaci di riferimento per il trattamento delle ipercolesterolemie sono le statine. Scoperte originariamente quali antibiotici da un fungo, si è ora arrivati a prodotti di terza generazione, di sintesi, che rappresentano dei veri e propri blockbuster per l’industria farmaceutica. Le statine agiscono inibendo competitivamente l’enzima limitante la sintesi del colesterolo, la 3-idrossimetilglutaril-coenzimaA-reduttasi e sono farmaci di grande efficacia, abbassando i livelli di LDL (e di conseguenza il rapporto LDL/HDL) di oltre il 30%.
LA NIACINA
La grande efficacia delle statine ha fatto trascurare le interessanti proprietà di un’altra semplice molecola, i cui effetti ipocolesterolemizzanti sono noti da diversi decenni. Questa molecola è l’acido nicotinico, anche noto come niacina, che svolge una varietà di azioni biologiche. È noto che la somministrazione a basso dosaggio esalta le proprietà vitaminiche della niacina (Vitamina B3) e previene la pellagra.
A dosaggi molto più elevati, anche di 3-5 g pro die, la niacina mostra evidenti effetti ipocolesterolemizzanti e ipotrigliceridolemizzanti. Gli effetti della niacina sulle dislipidemie sono diversi rispetto a quelli degli altri farmaci ipolipidemizzanti. Innanzi tutto la niacina è l’unico agente in grado di ridurre la concentrazione di lipoproteina A, e contemporaneamente, di aumentare significativamente la concentrazione delle lipoproteine ad alta densità, delle HDL-C in particolare. Come accade a volte nel mondo del farmaco, la comparsa di un principio attivo che, per varie ragioni, conquista larga parte del mercato tende a far trascurare altri approcci che potrebbero essere altrettanto validi o, come minimo, utili come terapia complementare. È questo il caso della niacina.
Il meccanismo d’azione della niacina è complesso e non completamente compreso. Sicuramente la niacina inibisce le acil-transferasi epatiche, diminuendo la sintesi di trigliceridi e diminuendo il numero di lipoproteine contenenti le apolipoproteine di tipo B. Inoltre, rallenta il catabolismo delle lipoproteine ad alta densità e quindi aumenta la concentrazione totale di HDL. Infine, aumenta il potenziale redox nelle cellule endoteliale delle arterie, inibendo geni redoxsensibili.
E POSSIBILE ELIMINARE GLI EFFETTI COLLATERALI?
Un’osservazione che avrebbe potuto (e che ancora potrebbe) cambiare la prospettiva dell’impiego clinico di niacina (e di suoi eventuali derivati) è stata la scoperta, pochi anni fa, che un recettore accoppiato a praoteine G orfano (identificato, cioè, molecolarmente, ma senza un ligando e una funzione conosciuta) è attivato bona fide dall’acido nicotinico. La scoperta di un recettore di membrana attivato dalla niacina, denomina to GPR109A, lascia quindi supporre che molti effetti (inclusi però gli effetti secondari!) possono essere mediati da questo recettore. In effetti, si è stabilito che gli effetti anti-infiammatori e anti-aterogenici a livello dell’endotelio vascolare sono mediati dal recettore GPR109A. D’altra parte, lo stesso recettore è probabilmente responsabile di quello che è il più noto effetto collaterale dell’impiego di niacina, è cioè il “flushing”, il cosiddetto avvampamento improvviso al viso.
La situazione è quindi quella di avere una molecola molto semplice, quella dell’acido nicotinico, che a dosi supra-vitaminiche esercita interessanti e peculiari attività ipolipidemizzanti e anti-aterogeniche mediate in gran parte da un recettore di membrana, responsabile però anche dei più comuni effetti collaterali. La domanda è se sia possibile ottenere gli stessi effetti ipolipidemizzanti e antiinfiammatori, dissociarli dagli effetti collaterali e, possibilmente, con dosi molto più basse.
LA RISPOSTA DEL CHIMICO FARMACEUTICO
Il lavoro del chimico farmaceutico può portare molte risposte a questa domanda. È possibile immaginare che gli effetti ipolidemici e anti-aterogeni siano mediati da effettori cellulari diversi da quelli responsabili del flushing. Ora, noi sappiamo che i recettori di membrana accoppiati a proteine G (GPCRs) sono in grado di reclutare proteine G diverse (ad esempio proteine inibitorie, Gi, o stimolatorie, Gs, Gq) a seconda dello stato conformazionale del recettore, e che ligandi diversi sono in grado di interagire con stati conformazionali distinti, e quindi capaci di attivare sistemi effettori diversi. A questo riguardo, si può ipotizzare che il flushing della niacina sia dovuto all’attivazione di un pathway intracellulare mediato dalla β-arrestina, mentre l’effetto sui lipidi è mediato da all’attivazione di proteine Gi inibitori. Se è così, è di grande interesse l’osservazione che derivati dell’acido nicotinico che non contengono un gruppo carbossilico sono in grado di attivare selettivamente il pathway mediato da Gi, senza effetto sul pathway della β-arrestina. Prodotti di questo tipo potrebbero essere quindi considerati come i primi analoghi dell’acido nicotinico che non mostrano effetto di flushing, e che quindi possono esser impiegati come ipolipidemizzanti. È da notare anche che l’interazione con il recettore GPR109A può spiegare molte delle proprietà di un altro farmaco, in uso clinico oramai da molti anni, chiamato acipimox. Acipimox è considerato un analogo dell’acido nicotinico, ma agisce a dosi molto più basse. Sicuramente la sua attività ipolipidemizzante è molto complessa, ma sicuramente è almeno in parte mediata da GPR109A. Il fatto che acipimox non induce in misura apprezzabile flushing può significare che anche acipimox è in grado di selezionare alcuni stati conformazionali del recettore e non altri. Queste molecole sono tutte molto “lavorabili” chimicamente, e si può prevedere che una loro ulteriore ottimizzazione strutturale e chimico fisica possa veramente portate a una nuova generazione di farmaci ipolipidemizzanti, antiaterogenici con meccanismo d’azione completamente diverso da quello delle statine e quindi impiegabili in alternativa o in sinergia a questi “blockbuster”.
