Il microbiota intestinale è composto da migliaia di differenti specie microbiche e più di 15.000 tipi di batteri, per un peso pari a 1 kg. L’ipotesi di un importante ruolo del microbiota intestinale nel mantenimento dell’omeostasi del sistema gastrointestinale è supportata da numerosi studi che ne hanno rilevato una alterazione qualitativa e quantitativa in numerose patologie gastrointestinali ed extra-gastrointestinali [1, 2]. I probiotici, attualmente molto utilizzati nelle patologie a carico del sistema gastrointestinale (Tabella 1), esplicano il loro effetto terapeutico interagendo su più livelli nella ricostituzione della barriera gastrointestinale.
Oltre a riequilibrare la composizione della flora, hanno la capacità di aumentare la produzione di mucina da parte delle globet cells, di rafforzare le tight junctions apicali e quindi l’adesione intercellulare aumentando la trascrizione di Zonulina occludens 1 ed impedendo il passaggio di grandi molecole nella lamina propria [3-6]. Sono coinvolti nella modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria, promuovendo la produzione di linfociti T regolatori. Possono inoltre regolare la risposta di tipo Th1, inibire la produzione da parte delle cellule dendritiche di citochine pro infiammatorie come interleuchina 12 (IL- 12), tumor necrosis factor á (TNF-á) e interferone alfa (IFN-á) o aumentare l’espressione di mediatori antiinfiammatori come IL-10 e fattore di crescita trasformante alfa (TFGF-á) [5]. La dose necessaria al fine di garantire l’efficacia clinica dei probiotici è variabile; in generale, i prodotti contenenti probiotici devono avere un numero minimo di cellule vitali compreso tra 106 e 108 unità formanti colonie per grammo (CFU/g) di prodotto finale o 108-1010 CFU/die (considerando 100 g o 100 mL di cibo ingerito) [7]. Il Ministero della Salute italiano raccomanda un numero minimo di 109 CFU per porzione giornaliera del prodotto per ottenere un effetto benefico salute nell’intestino. Un prebiotico è un costituente degli alimenti non vitale che conferisce un beneficio alla salute mediante una modulazione del microbiota, definito come “ingredienteselettivamente fermentabile che permette cambiamenti specifici nella composizione e/o attività del microbiota gastrointestinale, consentendo vantaggi per l’ospite [8, 9]. La selettività è un attributo chiave che distingue prebiotici da altre fibre dietetiche. I più utilizzati sono carboidrati a catena corta, come inulina, frutto-oligosaccaridi, e galatto- saccaridi. Dal metabolismo di questi carboidrati vengono prodotti gli acidi grassi a catena corta (short chain fatty acids, SCFA) che costituiscono un importante stimolo rigenerativo per gli enterociti. È stato inoltre evidenziato che la terapia con prebiotici porta a una riduzione di citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-á, diminuzione dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) e aumento della fagocitosi, dell’attività natural killer e dei livelli sierici di IL-10 [10, 11]. I simbiotici sono prodotti che prevedono l’unione di uno o più microrganismi probiotici con una fibra prebiotica. Il concetto di simbiotico offre un grande potenziale per aumentare l’efficacia di questa classe di alimenti funzionali, non solo per l’azione in loco ma anche per la stabilità del prodotto durante il periodo di conservazione [12, 13]. Tale combinazione di prodotti può portare all’iniziale adattamento del probiotico al substrato prebiotico, promuovendo l’interazione positiva all’interno del sistema gastrointestinale, con un vantaggio di tipo competitivo rispetto ad altri componenti del microbiota intestinale [14].
L’utilizzo di modulatori del microbiota nelle malattie dell’apparato gastrointestinale
Infezione da Helicobacter pylori
In considerazione della capacità dei probiotici di stabilizzare e ripristinare il microbiota intestinale, il loro utilizzo è stato ultimamente considerato come fattore nella terapia eradicante per l’infezione da Helicobacter pylori [22-25]. Diversi meccanismi sono stati proposti per spiegare gli effetti dei probiotici sulla crescita di H. pylori, tra cui la produzione di sostanze antimicrobiche, la competizione al sito adesione delle cellule epiteliali e la stabilizzazione della barriera della mucosa [26-29]. La metanalisi di Muhan ha dimostrato che la supplementazione di probiotici è in grado di migliorare i tassi di eradicazione e ridurre l’incidenza globale di effetti collaterali antibiotico-relati; inoltre, ha evidenziato che l’uso di probiotici multi-specie può essere più vantaggioso rispetto all’utilizzo del solo Lactobacillus nel diminuire l’incidenza degli effetti collaterali indotti [30]. I risultati di questo studio sono coerenti con quelli già riportati da Zhi Fa et al. [31]. Tuttavia, la lunghezza ottimale e la tempistica della terapia di supplementazione non sono ancora ben definite [32, 33]. Francavilla et al. hanno valutato su 100 pazienti H. pylori-positivi la somministrazione di una combinazione di ceppi probiotici (L. reuteri DSM 17938 e L. reuteri ATCC PTA 6475) o placebo durante uno studio a 3 fasi (fase di pre-eradicazione – giorni 0-28; trattamento di eradicazione – giorni 29-35; follow-up – giorni 36-96). Gli autori hanno osservato che i probiotici testati hanno mostrato un effetto inibitorio sulla crescita del patogeno; inoltre, quando L. reuteri DSM 17938 e L. reuteri ATCC PTA 6475 sono stati associati con la terapia eradicante (claritromicina-amoxicillina per 7 giorni), hanno aumentato significativamente i tassi di eradicazione [34]. D’altra parte, Navarro-Rodriguez et al. hanno riportato che un composto contenente probiotico L. acidophilus, L. rhamnosus, B. bifidum e Streptococcus faecium (1,25×109 CFU ciascuno) somministrato per 30 giorni in pazienti con ulcera peptica o dispepsia funzionale H. pylori-relate, precedentemente trattati con furazolidone, tetraciclina e lansoprazolo per 7 giorni, non ha aumentato l’efficacia né migliorato gli effetti collaterali [35]. Su questa linea, un interessante studio condotto da Szajewska et al. hanno dimostrato che la supplementazione con S. boulardii ha portato a un effetto limitato sul tasso di eradicazione di H. pylori, pur riducendo gli effetti negativi legati alla terapia farmacologica [36]. Secondo Ruggiero, i differenti risultati ottenuti dai numerosi studi clinici rispecchiano la diversità dei ceppi probiotici e agenti antibiotici esaminati (incluse dosi e periodi di tempo di somministrazione) [37].
Sindrome del colon irritabile
La presenza della infiammazione di basso grado e della immuno-disreattività, caratteristica dei pazienti affetti da irritable bowel sindrome (IBS), testimoniata dall’aumento sia delle cellule infiammatorie nella mucosa del colon che di citochine pro-infiammatorie e recettori toll-like (TLR) [38, 39], sostiene il meccanismo fisiopatologico dell’utilità di probiotici, ben noti per i loro effetti immunomodulanti [40, 41]. Inoltre, i probiotici si sono mostrati efficaci nella riduzione dell’ipersensibilità viscerale in diversi modelli murini [42-45]. Seta et al. hanno studiato l’effetto di un prebiotico a base di frutto-oligosaccaridi su 44 pazienti affetti da IBS e hanno osservato che la somministrazione di prebiotici ha portato a un aumento di bifidobatteri nei campioni fecali raccolti durante lo studio [46]. Nel 2010, Moayyedi ha pubblicato una revisione sistematica di 19 studi randomizzati; nonostante la soddisfacente qualità degli studi presi in considerazione e il significativo beneficio dei probiotici nel migliorare i sintomi nei pazienti affetti da IBS, a causa dell’eterogeneità di studi gli autori hanno concluso che la vera importanza terapeutica dei probiotici e il miglior ceppo probiotico sono ancora da identificare [16]. Un’ulteriore metanalisi pubblicata nel 2014 è stata influenzata dai medesimi fattori, giungendo a conclusioni simili [17] L’efficacia di specifici ceppi probiotici in pazienti con IBS è stato valutato attraverso metanalisi mirate. Tra queste, il lavoro di Mc Farland ha evidenziato che la somministrazione di Saccharomyces boulardii dopo 4 settimane di trattamento ha portato a significativa riduzione del numero giornaliero di evacuazioni nei pazienti con IBS e diarrea (IBS-D) [47]. Anche l’utilizzo dei prebiotici è stato ampiamente studiato in tale patologia. Hunter et al. hanno valutato in uno studio in doppio cieco l’effetto di 2 gr di oligofruttosio o 1 gr di saccarosio, 3 volte al giorno, entrambi somministrati per 4 settimane; peso, pH fecale e tempo di transito intestinale non hanno subito modifiche, portando alla conclusione che la somministrazione di oligofruttosio alla dose di 6 gr die non ha nessun valore terapeutico in tale tipologia di pazienti [48]. Olesen e Gudmand-Hoyer hanno eseguito uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e hanno invece riportato differenze significative nella gravità e nella durata dei sintomi (distensione addominale, rombo addominale, flatulenza anormale e dolore addominale) in pazienti affetti da IBS che hanno ricevuto 20 g di un composto a base di frutto-oligosaccaridi in polvere al giorno per 12 settimane, rispetto a quelli che avevano assunto il placebo [49].
Malattia infiammatoria intestinale
Una delle vie patogenetiche della inflammatory bowel disease (IBD) è rappresentata da una alterata risposta immunitaria a patogeni in individui con suscettibilità genetica [50]. Probiotici, prebiotici e simbiotici possono ripristinare l’equilibrio microbico intestinale, migliorando così la funzione di barriera intestinale e migliorare la risposta immunitaria locale [51-53]. Diversi meccanismi sono stati proposti per spiegare gli effetti benefici dei probiotici in pazienti con IBD, che includono l’inibizione della crescita e della proliferazione di patogeni attraverso la riduzione del pH intestinale luminale e la sintesi di defensine, e meccanismi che inibiscono la loro adesione e traslocazione attraverso l’epitelio [51, 54]. Tali evidenze sono supportate da numerosi studi su diversi tipi di probiotici: nello studio di Zocco et al., la somministrazione di L. rhamnosus GG, comparato con mesalazina, ha mostrato un tempo libero da recidiva significativamente più lungo in pazienti con colite ulcerosa (UC) quiescente [55]. Inoltre, la somministrazione rettale per 8 settimane di L. reuteri ATCC 5573 ha ottenuto un significativo maggior numero di tassi di remissione clinica rispetto al placebo nei bambini con UC attiva [56]. Tra i singoli ceppi, Escherichia coli Nissle 1917 (ECN 1917) è tra i più ampiamente studiati [57]. In tre studi randomizzati, la somministrazione orale di ECN 1917 ha dimostrato efficacia e sicurezza paragonabili a quelli della mesalazina nel mantenimento della remissione nei pazienti con UC quiescente [58-60]. Inoltre, la somministrazione rettale di ECN 1917 è stata dimostrata più efficace del placebo nell’indurre la remissione dei pazienti con UC attiva distale lieve a moderata [61]. Tra le combinazioni probiotici, VSL#3 (composto contenente L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii ssp. Bulgaricus, B. longum, B. breve, B. infantis e S. thermophilus) mostra i risultati più rilevanti. In diversi studi clinici randomizzati, ha mostrato di essere efficace nell’induzione della remissione in pazienti con UC lievemoderata, sia se associato ad un trattamento convenzionale o meno [62-64]. In una recente metanalisi, la somministrazione di VSL#3, dato come terapia adiuvante a mesalazina o immunomodulatori, era significativamente più efficace della terapia convenzionale da sola nell’indurre sia remissione (Odds Ratio [OR] 2,4) che risposta alla terapia (OR 3,03; Number Needed to Treat [NNT] 3-4) [65]. Altre combinazioni di probiotici, basati principalmente su bifidobatteri e lattobacilli, non sembrano replicare i risultati affidabili di VSL#3 [66-68]. Rahimi et al. hanno pubblicato una metanalisi su otto studi clinici con pazienti affetti da morbo di Crohn (CD) e hanno concluso che i probiotici non sono stati efficaci nel mantenimento della remissione e nel prevenire le recidive cliniche ed endoscopica della malattia [69]. Più di recente, un articolo pubblicato da Shen et al., sulla base di una metanalisi di 23 studi randomizzati controllati, tra cui un totale di 1763 soggetti, ha mostrato che VSL#3® è efficace per la gestione della UC, mentre il suo effetto sul CD era molto meno pronunciato [70]. Come per l’IBS, l’eterogeneità degli studi, così come l’inclusione di diversi ceppi, dosaggi e la durata di terapia compromettono i risultati delle metanalisi disponibili. In base a questa considerazione, nelle linee guida per il trattamento delle IBD il ruolo dei probiotici è molto limitato.
Malattia diverticolare
La malattia diverticolare è fortemente influenzata dalla proliferazione batterica nei diverticoli, portando a possibili fenomeni ischemici diverticolari e infiammazione peridiverticolare; pertanto una manipolazione terapeutica della flora può essere utile nel controllo dell’infiammazione e nel controllo dei sintomi in questi pazienti [71, 72]. Le ipotesi fisiopatologiche che supportano l’uso dei probiotici includono l’azione inibitoria verso i patogeni, l’aumentata secrezione di IgA all’interno delle placche di Peyer e la modulazione del sistema immunitario tramite l’inibizione del rilascio di citochine pro-infiammatorie [73-75]. Molti studi dimostrano l’efficacia della somministrazione di probiotici con una risposta clinica positiva sui sintomi addominali o sulla frequenza di recidiva, specialmente in pazienti sintomatici con malattia diverticolare semplice [76-82]. Due piccoli studi prospettici hanno valutato la somministrazione di Escherichia coli + Proteus vulgaris nel prevenire le recidive di diverticolite; entrambi gli studi hanno provato l’efficacia di tale approccio terapeutico, ma l’assenza di un braccio placebo limita l’importanza di questi risultati [79, 83]. Altri autori hanno valutato l’effetto dei probiotici nella prevenzione della diverticolite acuta. Fric et al. hanno valutato la somministrazione di ECN a pazienti a seguito del terzo episodio di diverticolite, dimostrando che l’intervallo fino alla successiva recidiva era significativamente più lungo dopo il trattamento probiotico [76]. Tursi et al. hanno valutato anche il ruolo dei probiotici nel prevenire riacutizzazioni di diverticolite. La combinazione di Balsalazide e VSL#3 è stata più efficace del solo VSL # 3 nel prevenire la ricaduta di diverticolite non complicata [79].
Conclusioni
Probiotici, prebiotici e simbiotici appaiono per molti aspetti, approcci terapeutici attuali e promettenti per la gestione di molte malattie gastrointestinali. Tuttavia, la variabilità negli studi finora condotti riguardo ceppi, dosaggi e durata del trattamento e le diverse popolazioni di studio, che differiscono per sesso, età e indice di massa corporea, non permette di arrivare a conclusioni certe [84]. Inoltre, gli studi futuri su probiotici dovrebbero includere l’analisi del microbiota per poter verificare la loro presenza nella flora intestinale di un sottoinsieme rappresentativo di pazienti esposti, e devono subire la stessa metodologia rigorosa applicata alla sperimentazione clinica in campo farmacologico. I prebiotici sembrano essere opzioni terapeutiche promettenti per le malattie gastrointestinali, ma sono necessari ulteriori studi, con più ampie popolazioni di studio, che permettano di stabilirne efficacia, modalità e durata di trattamento.
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