Quercetina e Vitamina C: potenziale sinergia per la prevenzione dell’infezione da COVID-19?
L’emergenza sanitaria mondiale dovuta alla sindrome respiratoria acuta grave da Coronavirus2 (SARSCoV2) non è ancora finita e numerosi sono ancora i nuovi casi di contagio in tutto il mondo. È importante quindi trovare trattamenti farmacologici idonei alla prevenzione e al trattamento di questa malattia che, nei casi più gravi, si manifesta con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una forma infiammatoria acuta, diffusa, di danno polmonare. L’infiammazione acuta del polmone indotta dall’infezione da SARSCoV2 è mediata da citochine proinfiammatorie come interleuchine 1 e 6 (IL1, IL6) e il fattore di necrosi tumorale (TNF).
Evidenze scientifiche recenti dimostrano che vitamina C e quercetina, cosomministrate, sono in grado di esercitare un’azione antivirale sinergica dovuta alla sovrapposizione delle rispettive proprietà antivirali ed immunomodulanti e la capacità della vitamina C di riciclare la quercetina, aumentandone l’efficacia. Prove preliminari sono state inoltre fornite sul potenziale ruolo antinfiammatorio della colchicina nella gestione dell’infezione da SARSCoV2.
La quercetina (3,3’,4’,5,7pentaidrossiflavone) è un flavonoide largamente diffuso in natura, trovandosi in molti vegetali (foglie, semi e grani) in forma di glicosidi. Molti gli studi in vitro e in vivo a sostegno delle proprietà antivirali di questa sostanza. In studi in vitro ha mostrato, tra le altre, la capacità di:
- inibire diversi virus respiratori in colture cellulari;
- inibire gli effetti citopatici di molti sierotipi di rinovirus, come echovirus, coxsackievirus e poliovirus in alcune colture cellulari;
- ridurre in modo significativo la formazione di placche di virus a RNA e DNA, come il virus respiratorio sinciziale (RSV), polio di tipo 1, parainfluenza di tipo 3 e Herpes Simplex Virus1 (HSV1), mostrando proprietà antiinfettive ed antireplicative.
La vitamina C è un nutriente essenziale coinvolto in molte funzioni immunitarie e, come osservato in diversi studi su animali, è in grado di stimolare la produzione di interferone (IFN).
L’integrazione della dieta con questa vitamina ha mostrato effetti benefici in diversi tipi di infezioni virali:
- topi infettati dal virus dell’encefalomielite equina venezuelana, trattati con vitamina C (50 mg/kg) hanno mostrato una mortalità dimezzata rispetto ai controlli con riduzione del titolo virale, dei prodotti di perossidazione lipidica e del contenuto di NO.
- In topi moderatamente stressati con polmonite indotta da virus H1N1, la somministrazione di vitamina C ha causato una riduzione della mortalità in modo dosedipendente (100% vs. 80% vs. 50% a 0, 125 e 250 mg/kg p.c./die) e ridotto il danno a livello di capillari ed alveoli.
- In pazienti con herpes zoster la somministrazione per via intravenosa di vitamina C, alla dose di 5 g/die 2 volte a settimana, ha causato una minor incidenza di nevralgia posterpetica.
- Somministrata alla dose di 1 g due volte/die a 133 soggetti, la vitamina C ha ridotto il rischio di recidiva di cheratite da herpes simplex.
La cosomministrazione di quercetina (12,5 mg/kg p.c./settimana), vitamina C e vitamina B3, in un modello murino di suscettibilità al virus dell’influenza H1N1, ha prolungato la sopravvivenza rispetto ai topi che ricevevano solo le vitamine B3 e C.
L’ingresso del virus nelle cellule è un passaggio cruciale durante l’infezione virale ed è stato studiato come potenziale bersaglio dei trattamenti antivirali. Studi in vitro hanno dimostrato che il pretrattamento con quercetina delle cellule, inibisce l’ingresso e la replicazione di vari virus, quali ad esempio i virus dell’influenza H1N1 e H3N2, grazie alla capacità della quercetina di legare l’emoagglutinina (HA), proteina responsabile della fusione della membrana durante l’ingresso del virus e dell’emolisi mediata dallo stesso, e del Rhinovirus (RV) tramite diversi meccanismi d’azione.
L’infezione virale può essere bloccata anche interferendo con l’attività degli enzimi DNA o RNA polimerasi, indispensabili per la replicazione del virus come mostrato in studi in vitro sul virus dell’herpes (HSV1, 2) e sull’adenovirus (ADV3, 8 e 11). In cellule renali embrionali umane, inoculate con il poliovirus, la 3metilquercetina ha interrotto la formazione della placca ed effetti simili si sono osservati quando la quercetina è stata somministrata insieme alla vitamina C, risultata utile nell’impedire la degradazione spontanea della quercetina.
In esperimenti in vitro, la quercetina è stata capace di ridurre in modo significativo la replicazione virale dell’HIV grazie alla sua capacità di inibire l’azione di enzimi cruciali per l’attività virale, come la trascrittasi inversa.
La quercetina è stata studiata anche per le sue proprietà antivirali su diversi membri della famiglia Coronaviridae, rivelando una potenziale efficacia nel trattamento clinico della SARS.
Il Coronavirus SARS è un virus RNA a filamento singolo costituito da ∼29.700 nucleotidi, che utilizza i siti ribosomiali per codificare due glicoproteine, PP1a e PP1b, necessarie per la sua replicazione. Una volta che queste glicoproteine vengono sintetizzate, la proteasi 3Csimile (3CLpro) svolge un ruolo critico nel rilascio litico dei suoi replicati. La quercetina 3βgalattoside lega la proteasi 3CL di SARSCoV inibendone l’attività proteolitica. La quercetina è stata anche identificata come un composto in grado di bloccare l’ingresso di SARSCoronavirus in colture cellulari di cellule Vero E6 con una concentrazione (EC50) di 83,4 μM e bassa citotossicità (CC50 3,32 mM).
SARSCoV2, il virus responsabile della pandemia in corso da COVID19, appartiene al genere Betacoronavirus e sottogenere Sarbecovirus e, a causa del medesimo sito di legame recettoriale, si presume, analogamente a quanto accade per SARSCoV, che infetti gli pneumociti di tipo II legandosi al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina II che ne consente l’ingresso nella cellula. La proteasi 3CL di SARSCoV2, enzima indispensabile per la replicazione del virus, ha lo stesso sito di legame di SARSCoV 3CLpro, in precedenza identificato come sito di legame per i gruppi idrossilici della quercetina.
Dall’ossidazione spontanea della quercetina si forma Osemichinone e Ochinone/chinone metide (QQ) che, legandosi ai gruppi tiolici delle proteine, possono portare alla formazione di composti tossici. Tuttavia, il QQ può essere riconvertito in quercetina da donatori di elettroni come NADH o ascorbato, oppure si può combinare al glutatione formando glutatione 6glutationilquercetina o 8glutationilquercetina. Se i livelli di ascorbato o glutatione sono insufficienti, la quercetina si ossida a QQ, sostanza con effetti proossidanti.
L’infezione da SARSCoV2 può causare una forte infiammazione e una reazione disregolata nel polmone con livelli elevati di IL6 e una “tempesta di citochine”, che può provocare infezioni asintomatiche, lievi o gravi. Queste alterazioni immunologiche suggeriscono il trattamento di SARSCoV2 su due fronti: attività virucida diretta e modulazione del sistema immunitario. La quercetina può bloccare ingresso, replicazione, attività enzimatica e assemblaggio del virus, mentre la vitamina C agisce rafforzando la risposta immunitaria. Promuove infatti la produzione di IFN attraverso la fosforilazione della proteina STAT3 (trasduttore del segnale ed attivatore della trascrizione), limitando così il danno d’organo indotto dalle citochine e, attuando il riciclo della quercetina ossidata in quercetina, migliora gli effetti antivirali di tale sostanza.
Malgrado le evidenze scientifiche esistenti sulle proprietà antivirali ed immunomodulanti della cosomministrazione di quercetina e vitamina C, l’azione inibitoria della quercetina sull’ingresso del virus SARSCoV2 nelle cellule del polmone, sulla RNA polimerasi e su altri enzimi necessari per la sua replicazione, necessitano di ulteriori conferme
FONTE: Frontiers in Immunology. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01451. Quercetin and Vitamin C: An Experimental, Synergistic Therapy for the Prevention and Treatment of SARSCoV2 Related Disease (COVID19). AUTORI: R.M.L. Colunga Biancatelli, M. Berrill, J.D. Catravas, P.E. Marik.