È disponibile on-line il position paper internazionale Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert Panel. Il documento riporta la valutazione sistematica dei principi attivi naturali per i quali si riconosce o si ipotizza un’azione sui livelli di colesterolo nel sangue.
Il documento ha ricevuto il visto ufficiale di numerose società scientifiche internazionali e avalla diverse linee guida di indirizzo.
1. Precisazione sul termine “alimento nutraceutico”
Il termine “nutraceutico” non è attualmente normato né definito dalla legislazione comunitaria. A tale proposito, in una risposta fornita a un’interrogazione parlamentare il 21/02/2011, la Commissione europea ha chiarito che i prodotti in questione devono essere classificati o come alimenti o come prodotti medicinali.
Una definizione, sebbene non giuridica, di alimento nutraceutico è stata fornita dal Ministero della Salute. Infatti, nel n. 25 – ottobre 2015 – dei Quaderni del Ministero della Salute si descrive “come nutraceutico un alimento che, grazie al contenuto di particolari costituenti, è in grado di rivendicare un effetto benefico svolto su una specifica funzione dell’organismo, in quanto riconosciuto scientificamente” e si precisa che tale effetto benefico comprende “la riduzione di un fattore di rischio di malattia”. Si individua inoltre nella colesterolemia “il paradigma del fattore di rischio che oggi può essere ridotto da specifici costituenti alimentari”.
Inserimento di alimenti nutraceutici nelle linee guida sul trattamento dell’ipercolesterolemia e sulla prevenzione cardiovascolare
Arrigo Cicero del dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche dell’Università di Bologna e presidente della SINut (Società Italiana di Nutraceutica) riferisce che già nel 2001 le linee guida americane per la prevenzione cardiovascolare avevano elaborato l’idea che alimenti funzionali e nutraceutici ipocolesterolemizzanti potessero essere inseriti nel continuum terapeutico tra la modifica terapeutica dello stile di vita e l’assunzione di farmaci, nonostante l’assenza di prove ed evidenze. Nel 2011 in Europa lo stesso concetto viene applicato a un numero molto ristretto di sostanze naturali. Un approfondimento di questo schema procedurale è poi stato dettagliato nelle linee guida ESC/EAS per la gestione delle dislipidemie (“Guidelines for the management of dyslipidaemias” della European Society of Cardiology e della European Atherosclerosis Society). Tali linee guida prevedono infatti la possibilità di comprendere:
- modifica terapeutica dello stile di vita (TLS),
- TLS+alimenti funzionali,
- TLS+trattamento farmacologico,
- TLS+farmaci+alimenti funzionali.
In seguito altre società scientifiche hanno elaborato linee guida di indirizzo sul possibile uso di nutraceutici. Per esempio la Società italiana per lo studio dell’aterosclerosi (SISA) e la Società italiana di diabetologia (SID) hanno elaborato il joint position statement su “Nutraceutici per il trattamento dell’ipercolesterolemia”. Questo documento presenta una valutazione dei principali nutraceutici ad azione ipocolesterolemizzante:
- fibre,
- riso rosso fermentato,
- fitosteroli,
- policosanoli,
- derivati della soia,
- berberina
basata su:
- livello di evidenza sull’efficacia ipocolesterolemizzante dedotta da studi interventistici effettuati nell’uomo;
- possibili effetti collaterali e rischi legati al loro impiego;
- categorie di pazienti che potrebbero beneficiarne.
Anche la federazione delle società cardiologiche, nelle linee guida generalizzate sulla gestione della colesterolemia nel rischio cardiovascolare “Joint Consensus Document on cholesterol and cardiovascular risk: diagnostic-therapeutic pathway in Italy” ha inserito un paragrafo sulla gestione nutraceutica del rischio cardiovascolare.
2. Documenti sulla valutazione sistematica dei principi attivi naturali considerati ipocolesterolemizzanti
Si è così giunti all’elaborazione di due documenti più articolati che fanno il punto sullo stato delle ricerche riguardanti gli alimenti usati a scopo ipocolesterolemizzante e, in base a queste, valutano l’opportunità di consigliarli o meno.
Documento italiano
Il documento intersocietario italiano Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: an evidence-based consensus of a large number of Italian scientific socities contiene 370 voci biografiche e illustra:
- l’elenco di tutti i principi attivi naturali con azione ipocolesterolemizzante che sono commercializzati in Italia,
- e la loro valutazione sistematica basata sulle prove cliniche.
Questo documento è firmato da:
- SINut Società Italiana di Nutraceutica,
- FADOI Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti,
- SITOX Società Italiana di Tossicologia,
- NFI Nutrition Foundation of Italy,
- ADI Associazione Italiana di dietetica e nutrizione clinica,
- SINSeB Società Italiana Nutrizione, Sport e Benessere,
- SIIA Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa,
- Fondazione SIIA per la ricerca sull’Ipertensione Arteriosa,
- ANDID Associazione nazionale dietisti,
- A.M.E. Associazione Medici Endocrinologi,
- Associazione OSDI Operatori Sanitari di Diabetologia Italiani,
- SIO Società italiana dell’obesità,
- SIMF Società Italiana Medicina Funzionale,
- Associazione S.I.N.E. Società Italiana di Nutrigenomica ed Epigenetica,
- FederSalus Associazione Nazionale Produttori e Distributori Prodotti Salutistici,
- LBPMC Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration Group.
Documento europeo
A livello europeo, diverse società di medicina cardiovascolare preventiva hanno voluto seguire questo esempio e hanno elaborato un documento parallelo, modificato in base ai mercati esteri. Questo documento, il Lipid lowering nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert Panel, è stato presentato nel 2017 al congresso della società europea di cardiologia. Il position paper europeo è strutturato come quello italiano.
La struttura del documento
Il position paper rispetta la struttura tipica delle linee guida. Prevede quindi tre classi di raccomandazione (con eventuali sottoclassi):
- La classe 1 comprende valutazioni basate su meta-analisi di studi clinici controllati o su studi clinici ripetuti (se di dimensioni molto ampie) che riportano evidenze e/o accordi generali su efficacia e utilità. I prodotti che rientrano in questa classe sono quindi indicati o raccomandati.
- La classe 2 riguarda studi che conducono a risultati contrastanti e/o divergenze di opinione sull’utilità e sull’efficacia. L’uso dei prodotti di questa classe, quindi, dovrebbe essere considerato se il peso dell’evidenza o dell’opinione è favorevole all’utilità e all’efficacia (classe 2a) oppure potrebbe essere considerato se l’utilità e l’efficacia sono meno consolidate da prove e opinioni (classe 2b).
- La classe 3 è riservata ai prodotti non raccomandati (con nessuna efficacia sul profilo lipidico) per i quali ci sono prove o un generale accordo sul fatto che non siano utili o efficaci e che in alcuni casi possano essere dannosi.
Anche i tre livelli di evidenza scientifica sono quelli individuati nelle linee guida e nei documenti di consensus più completi:
- Si individua il livello A se esistono diversi trial clinici randomizzati di grandi dimensioni o meta-analisi fra trial clinici di grandi dimensioni.
- Si raggiunge il livello di evidenza B con dati derivati da studi clinici randomizzati singoli o da ampi studi non randomizzati.
- Il livello C deriva da casi sporadici di consenso o opinioni di esperti o piccoli studi o studi retrospettivi o registri.
L’elenco dei principi attivi
Il documento, dopo l’introduzione, presenta l’elenco dei principi attivi divisi per meccanismo di azione:
- inibitori dell’assorbimento del colesterolo come fitosteroli, fibre solubili, chitosani, probiotici,
- inibitori della sintesi del colesterolo a livello epatico (riso rosso fermentato, aglio, bergamotto, pantetina, policosanoli),
- induttori delle escrezione del colesterolo LDL come berberina, tè verde, proteine di soia e lupini,
- altri nutraceutici con meccanismi d’azione misti o non chiaramente identificati (Acidi grassi polinsaturi omega 3, gamma-orizanolo, spirulina, curcumina, L-carnitina, carciofo, vitamina E, antociani, silimarina, acidi linoleici coniugati).
I componenti che sono stati classificati come molto supportati dalla letteratura scientifica clinica (classe A, evidenza 1) sono:
- riso rosso fermentato,
- berberina,
- fitosteroli,
- fibre solubili,
- omega 3 (EPA/DHA),
- semi di lino,
- frutta secca.
È stata poi analizzata la letteratura riguardante le associazioni di nutraceutici e le associazioni di terapie farmacologiche standard (come quella con statine o, in misura minore, quella con ezetimibe) più nutraceutici.
Tra le associazioni precostituite di nutraceutici, sono state valutate in classe A con livello di evidenza 1 quelle tra:
- berberina e riso rosso fermentato,
- omega 3 e riso rosso fermentato,
- fitosteroli e riso rosso fermentato.
Le possibili associazioni tra farmaci e nutraceutici non sono state classificate perché sono state studiate soltanto in singoli trial, me è stato possibile basarsi su un razionale clinico scientifico che, per sinergie e per ridotto rischio di interazioni farmacologiche, supporta l’associazione di:
- fitosteroli con tutte le terapie farmacologiche standard,
- riso rosso fermentato con ezetimibe
- ezetimibe e fenofibrato con carciofo e bergamotto.
Esempio di classificazione del riso rosso fermentato
Sono state realizzate meta-analisi di trial clinici randomizzati che hanno coinvolto decine di migliaia di soggetti trattati con riso rosso fermentato o con placebo. Sono stati considerati:
- i dosaggi utilizzabili secondo EFSA fra 3 e 10 mg/die di MonK (dose giornaliera massima ammessa in Europa come integratore alimentare),
- gli effetti attesi sulla LDL-C: riduzione della colesterolemia compresa tra il 15 e il 25%,
- gli effetti su altri parametri laboratoristici considerati biomarcatori del rischio CV: riduzione della apolipoproteina B, della proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), marcatori del rimodellamento vascolare (MMP-2 e MMP-9),
- effetti vascolari diretti: aumento della flow mediated dilatation (FMD), diminuzione della velocità dell’onda di polso (PWV), diminuzione degli eventi CV in prevenzione secondaria.
Gli effetti vascolari diretti misurabili rappresentano, secondo Arrigo Cicero, una risposta ai medici che chiedono il motivo di suggerire un integratore piuttosto che prescrivere un farmaco.
«È complesso, anche dal punto di vista legislativo, gestire la corretta informazione sugli integratori, però se si utilizzano dati relativi a parametri intermedi come la rigidità e la reattività vascolari (che sono considerati marcatori strumentali di rischio e non di patologia) – afferma Arrigo Cicero – si può dire che viene aumentata la reattività endoteliale e che viene ridotta la rigidità arteriosa dando un’informazione sicuramente importante senza contravvenire alle regolamentazioni».
