I dispositivi medici sono stati trattati per anni come un di cui del farmaco, con l’idea, ovviamente errata, che fossero poco controllati e che il loro ambito non avesse necessarie regole. Quello dei dispositivi medici è invece un mondo parallelo e diverso da quello del farmaco. I dispositivi complementano l’offerta del farmaco e portano un enorme valore ai settori della diagnostica, della terapia e della riabilitazione.
La dottoressa Gellona, in occasione di un suo intervento a un evento sui nuovi Regolamenti europei in arrivo, ha definito questo un momento di grande maturità per il settore. Perché? Il campo dei Dispostivi Medici, regolamentati negli ultimi venti anni dalla Direttiva CEE 93/42, si è rivelato ampiamente sicuro, fatta eccezione per alcuni casi molto noti, quali quello delle protesi PIP o delle valvole cardiache brasiliane, che però erano vere e proprie truffe e non avevano nulla a che vedere con la sicurezza dei dispositivi medici in sé. Tuttavia, dopo venti anni dalla Direttiva, erano necessari aggiustamenti e miglioramenti. Anche le imprese si sono rese conto che la Direttiva sulle sperimentazioni cliniche scontava il peso di essere “giovane” e oggi, forti dell’esperienza raccolta negli anni, ha senso irrobustire questo “capitolo”. Una maggiore attività e controllo delle sperimentazioni cliniche permette di avere più dati sull’efficacia dei dispositivi: questa esigenza, avanzata dai regolatori, è stata, come detto, condivisa dalle imprese, che auspicano, applicando vincoli più stringenti, di mettere a tacere una volta per tutte le favole metropolitane sui dispositivi.
Quale sarà l’impatto previsto sulle aziende?
L’impatto complessivo dei Regolamenti sarà massivo. Ci saranno vincoli più rigidi da rispettare, le attività da espletare aumenteranno, così come i tempi e i costi di gestione degli studi clinici e non solo. Non siamo ancora in possesso di dati specifici sull’impatto economico che i nuovi Regolamenti avranno, per quanto riguarda le sperimentazioni, sulle imprese del settore. Li stiamo però raccogliendo e non appena disponibili delle proiezioni le divulgheremo. Sicuramente si prevede un grande impatto per quanto riguarda i prodotti delle classi più a rischio, come quelli di classe III.
Quali sono le richieste delle aziende del settore?
Noi, insieme alle nostre aziende associate, ci auguriamo che il Ministero, dopo la pubblicazione dei Regolamenti, sarà nostro alleato per produrre regole certe, semplici, senza eccessiva burocratizzazione. Da questo punto di vista il Fast Track che è stato messo a punto dal Ministero dovrebbe proprio essere lo strumento adatto per soddisfare lo scopo. Se è infatti vero che i Regolamenti saranno immediatamente attivi e non necessiteranno di recepimenti da parte degli Stati Membri, è altrettanto vero che riuscire a coniugare l’elevata innovazione che caratterizza questo settore con i nuovi requisiti richiesti per la sperimentazione clinica, sarà possibile solo se verrà ideato un sistema organizzativo adeguato e non penalizzante. Per questo speriamo che il nostro Paese sia in grado di soddisfare le esigenze delle imprese tra cui Istituti e Centri per le indagini cliniche, Comitati Etici che si organizzino per dare risposte in tempi certi senza disomogeneità tra loro.
Sarà possibile stare al passo con l’innovazione con l’entrata in vigore dei nuovi Regolamenti?
Lo spirito delle Direttive era assolutamente appropriato al mondo dei dispositivi medici, dove innovare è la norma. C’era un iter da seguire per garantire la sicurezza dei prodotti ma con tempistiche veloci e al passo quindi con l’innovazione. Ora con i Regolamenti, e per questo dal nostro punto di vista è indispensabile avere l’appoggio delle Istituzioni per regole certe e semplici, il rischio di andare a rallentare i processi innovativi c’è. Nei confronti passati sulle prime bozze dei Regolamenti si è anche rischiato che venisse bloccato tutto quanto, perché per rispondere alla richiesta di elevare la sicurezza dei dispositivi si stavano stabilendo regole che avrebbero impedito il progredire dell’innovazione. Per fortuna i confronti hanno permesso la modifica di molti passaggi, ma non tutti. Pensiamo ad esempio all’imposizione dell’attività di scrutiny, che è un passaggio sicuramente migliorato rispetto a come era stato pensato nella prima bozza, ma che serve forse più ai politici per dire che hanno reso più sicura la norma, che per la garanzia di una maggiore sicurezza. Nella realtà infatti non assicura una sicurezza più elevata, mentre di certo incide sui costi e sui tempi d’ingresso dell’innovazione nel mercato.
Qual è invece l’analisi fatta per quanto riguarda i Comitati Etici?
I CE hanno grande esperienza sul farmaco anche perché ci sono leggi che regolamentano in modo molto puntuale come deve lavorare un Comitato, cosa che non accadeva nel caso dei dispositivi. Negli anni è successo che il CE di turno non avesse le competenze necessarie o facesse fatica a trovarle per analizzare le richieste di sperimentazione sui Dispostivi, che hanno poi una vastità d’azione molto ampia. Noi abbiamo sempre chiesto un coordinamento tra Comitati almeno a livello regionale, per evitare le differenze evidenziate negli anni tra i diversi CE. L’uniformità è infatti necessaria.
Un ultimo commento su quanto dicono i Regolamenti riguardo alle App Medicali. È ancora troppo poco?
Il tema è allo studio sia a livello europeo che americano. È certamente uno degli argomenti più di attualità in questo campo, ma ancora le varie Agenzie Regolatorie stanno capendo quale sia la gestione migliore e una soluzione non è stata ancora trovata. Per questo nei Regolamenti la questione delle App Medicali non è particolarmente approfondita. Dal nostro punto di vista, se un “prodotto” ha finalità medica allora deve essere autorizzato. Se ad esempio offre un’analisi deve essere classificato come diagnostico e quindi necessitare di una marcatura CE. Facile a dirsi ma più difficile a farsi, in particolare per i controlli, vista l’aleatorietà del web. Dovrà essere affrontato perché io vedo grandi problemi di rischio e anche di concorrenza sleale.
Le nuove disposizioni diventeranno vincolanti per le aziende a partire dalla primavera del 2020 per i dispositivi medici e dal 2022 per i diagnostici in vitro. Parallelamente verranno dismesse l’attuale Direttiva europea sui dispositivi medici (93/42/EEC), quella sui dispositivi impiantabili attivi (90/385/EEC) e quella sui dispositivi diagnostici in vitro (98/79/EC). È quindi in arrivo un enorme cambiamento per questa eterogenea classe merceologica, la cui forza è strettamente legata all’innovazione.
Finalità dei nuovi regolamenti
Stabilire un quadro normativo solido, trasparente prevedibile e sostenibile per i dispositivi medici, che garantisca un elevato livello di sicurezza per i cittadini, sostenendo al tempo stesso l’innovazione e «garantendo una produzione al passo coi tempi». Ha spiegato così Pietro Calamea – Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico, Ufficio sperimentazione clinica dei dispositivi medici, Ministero della Salute – i principi fondanti dei Regolamenti europei. La regolamentazione tiene tra i suoi principi fondanti le ragioni dell’innovazione. Il cambiamento rispetto alla direttiva CEE 93/42, per quanto riguarda la sperimentazione clinica, è imponente e molto complesso e questo può portare al rischio di «far perdere di vista i principi, tra i quali quello principale di tutelare il modo moderno di fare salute, privilegiando l’innovazione». Si passa infatti da un articolo della Direttiva, il 15, dedicato alle valutazioni cliniche, al capo VI del Regolamento, che include 22 articoli su “Valutazione clinica e indagini cliniche”. Con il Regolamento si parte dalla valutazione clinica e poi si dettagliano gli aspetti per fare l’indagine, mentre prima, nella Direttiva del 1993, era il contrario. «La valutazione clinica, proprio nell’ottica di sostenere il valore del prodotto sotto indagine, si inserisce con il nuovo Regolamento in tutte le fasi di vita del dispositivo, dalle fasi che precedono l’immissione nel mercato alla sorveglianza post-marketing».
Nuovi elementi del regolamento
Sono già le definizioni iniziali a introdurre molti nuovi concetti che prima erano solamente sottointesi. «Le definizioni – continua Calamea – servono a ricordare alcune esigenze che dovranno accompagnare tutto l’approccio alla valutazione dei DM»: la valutazione clinica, l’indagine clinica, il piano di indagine clinica, i dati clinici, le evidenze cliniche e il beneficio clinico (vedi box “Definizioni del nuovo Regolamento”). «Tra le definizioni ricorrono spesso gli aggettivi sistematico e continuo – sottolinea Calamea – che attengono alla natura della produzione ma comportano anche l’individuazione precisa di ruoli, figure e attività che servono a dare un’organizzazione ancora più orientata al risultato di salute che si vuole ottenere». Attenzione a benefici e continuità: sono le due grandi novità introdotte nel piano di valutazione clinica. Il peso della valutazione clinica nella valutazione della conformità effettuata ai fini dell’immissione in commercio viene ampiamente esplicitato in quelli che sono gli obblighi del fabbricante e nelle regole che presiedono l’immissione nel mercato. Vengono inoltre puntualizzati i ruoli così come si sono definiti negli anni: mentre nella direttiva del 1993 era individuato solo il fabbricante, attualmente il responsabile della sperimentazione viene definito sponsor e può essere il fabbricante stesso o altra persona fisica o giuridica. Il Regolamento si preoccupa inoltre di coordinare l’attività delle autorità competenti per evitare variabilità tra i diversi stati membri. «Con il nuovo Regolamento – chiarisce Calamea – si lavora con una logica al passo coi i tempi, una logica di collaborazione tra Stati Membri, conoscenza tempestiva e condivisa, attenzione agli eventi avversi. Per questo è stato previsto un sistema unico elettronico attraverso cui presentare tutte le domande di studio per un DM».
DEFINIZIONI DEL NUOVO REGOLAMENTO
Valutazione clinica: un processo sistematico e programmatico atto a generare, raccogliere, analizzare e valutare in maniera continuativa i dati clinici attraverso un dispositivo per verificarne la sicurezza e la prestazione, benefici clinici compresi, quando è utilizzato come previsto dal fabbricante.
Indagine clinica: qualsiasi indagine sistematica in uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza o le prestazioni di un dispositivo.
Piano di indagine clinica: un documento in cui sono illustrati la motivazione, gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, il monitoraggio, le considerazioni statistiche, l’organizzazione e la conduzione di un’indagine clinica.
Dati clinici: le informazioni sulla sicurezza o sulla prestazione ricavate dall’impiego di un dispositivo e che provengono da:
- indagini cliniche relative al dispositivo stesso;
- indagini cliniche o altri studi pubblicati nella letteratura scientifica relativi a un dispositivo analogo equivalente al dispositivo in questione;
- relazioni pubblicate nella letteratura scientifica sottoposta a valutazione inter pares su altre pratiche cliniche;
- altri dati clinici risultanti dal sistema di sorveglianza postcommercializzazione.
Evidenze cliniche: i dati clinici e i risultati della valutazione clinica relativi a un dispositivo, in qualità e quantità sufficienti da permettere una valutazione qualificata che il dispositivo procura i benefici clinici e la sicurezza prevista quando è utilizzato come previsto dal fabbricante.
Beneficio clinico: l’impatto positivo di un dispositivo sulla salute di una persona, definito in termini di esito clinico significativo, misurabile e rilevante per il paziente.
Ruolo dei comitati etici
«All’interno del Regolamento – sottolinea Calamea – viene puntualizzato il ruolo complementare della valutazione del Comitato Etico e dell’autorità competente – che sottendono competenze di tipo etico e tecnico-scientifiche. Cambia il modo in cui viene valutato il pronunciamento del CE, non si aspetta tanto il parere positivo mentre si tende a dare un potere molto più forte agli eventuali dinieghi e perplessità riguardo all’innovazione, in particolare rispetto all’aspetto etico, che è importantissimo nel nuovo Regolamento».
Come detto il nuovo Regolamento attribuisce maggiore enfasi ai dati clinici e alla valutazione clinica, oltre a un maggior rigore circa il termine di equivalenza in particolare per DM di classe III e impiantabili. Che impatto avrà questo rispetto ai CE? Secondo Paolo Cassoli, ingegnere clinico, Comitato Etico Milano B: «con il nuovo Regolamento si osserverà un incremento della sottomissione degli studi pre-market soprattutto per queste classi di dispositivi». La responsabilità dei membri del CE in questo ambito sarà solo legata alla protezione dei dati individuali o anche alla salvaguardia dell’etica collettiva, quindi una responsabilità sulla qualità scientifica dello studio? «I Comitati Etici si stanno interrogando su questa polarizzazione tra etica individuale e collettiva». Altro punto d’innovazione che può portare a una variazione rispetto al presente è l’estensione del campo di applicazione all’intera vita del dispositivo, con la valutazione clinica dedicata anche al follow-up clinico post commercializzazione. «Questo probabilmente comporterà – continua Cassoli – un aumento degli studi post market o di registro, dal momento che solo questo tipo di studi può portare dati scientifici robusti. Ma forse potrebbero servire linee guida su questo punto».
Il Regolamento inserisce inoltre una nuova figura preposta alla gestione della domanda dello studio clinico, ovvero lo sponsor, e la possibilità di presentare un’unica domanda elettronica nel caso di uno studio da condurre tra più Stati Membri. «Questo elemento – puntualizza Cassoli – presumibilmente porterà una maggiore omogeneità anche tra i CE. Ci sarà inoltre una possibile facilitazione degli studi in house, nel momento in cui un’azienda ospedaliera deve essere supportata da uno sponsor».
L’ultimo passaggio del Regolamento che avrà un impatto sui CE è il rafforzamento degli organismi notificati, ovvero il passaggio del notified body da partner dell’industria a braccio di estensione delle autorità competenti: «C’è chi dice – conclude Cassoli – che questa è l’innovazione più importante di tutto il Regolamento. Per noi del CE ci saranno, in compensazione della necessità di studi più robusti, maggiori garanzie certamente di compliance degli aspetti regolatori e presumibilmente della qualità anche dell’intero percorso degli studi».
Organizzazione del Ministero
Le indagini cliniche sono una materia di specifico dettaglio e l’articolazione dell’allegato 15 fa capire quanto il processo di costruzione d’indagine e valutazione dell’autorità competente sia ancora più “serio” di quanto è oggi. Come sottolinea Calamea, «ci sono novità importanti che riguardano le indagini cliniche sulle quali lo stesso Ministero sta studiando. Abbiamo bisogno di riflettere su come organizzare le procedure per far rispettare il requisito di tempestività, che è stato mantenuto, ma in forme che danno comunque valorizzazione non solo a quello che si va ad apprendere per sperimentazione diretta ma anche per quello che riguarda conoscenze acquisite per tecnologie ben note o in casi di equivalenza».