La curcumina è una sostanza naturalmente presente nel rizoma della curcuma (Curcuma longa L., Fam. Zingiberaceae) che da secoli è usata come colorante, come spezia in cucina e per le sue proprietà curative in diversi Paesi e territori quali il Sud dell’Asia e in India, dove cresce spontanea. La medicina ayurvedica attribuisce alla curcumina proprietà antinfiammatorie e studi più recenti ne evidenziano effetti antiossidanti, anti-invecchiamento ed anti-neoplastici. La curcumina è utilizzabile come additivo alimentare colorante E 100 (titolo non inferiore al 90%) e come tale è disciplinata a livello europeo dai regolamenti (CE) 1333/20081 e (UE) 231/20122. E 100 è stato oggetto di diversi pareri del comitato congiunto di esperti FAO/WHO sugli additivi alimentari (JECFA) ed è stato da ultimo rivalutato da EFSA nel 20103, che ne ha confermato un ADI di 3 mg/kg peso corporeo/die tenendo conto dell’esposizione cumulativa alla sostanza da tutte le possibili fonti alimentari. L’additivo è utilizzabile in diverse tipologie di prodotti a concentrazioni che variano da un minimo di 20 mg/kg, nelle preparazioni di carne, ai 300 mg/ kg degli integratori alimentari solidi pronti per il consumo (categoria 17.1), fino a livelli d’uso “quantum satis”4 in moltissime altre preparazioni alimentari. La medicina ayurvedica attribuisce alla curcumina proprietà antin fiammatorie e studi più recenti ne evidenziano effetti antiossidanti, anti-invecchiamento ed anti-neoplastici. Per contro agli effetti avversi presumibilmente attribuiti a preparati a base di curcuma in Italia (si veda riquadro sopra), alcuni studi hanno rilevato un potenziale ruolo clinico benefico della curcumina nel trattamento delle malattie epato-biliari e nella chemioprevenzione. In una review, pubblicata a fine 2017, un gruppo di ricercatori americani ha presentato una serie di recenti scoperte proprio in questo ambito. Un rilevante numero di dati pre-clinici suggerirebbe potenziali effetti benefici della curcumina nel prevenire e trattare malattie epato-biliari benigne o lesioni precancerose attraverso differenti meccanismi d’azione, ruolo che deve ancora trovare riscontro nell’uomo. Nel riquadro a lato sono indicati alcuni dei possibili meccanismi d’azione che giustificherebbero il possibile impiego della curcumina nelle patologie epato-biliari benigne. integratori alimentari a base di estratti di curcuma sono, in termini percentuali, al secondo posto negli USA e tra gli integratori più venduti in Europa ed in Italia con oltre 4 milioni di pezzi immessi sul mercato nell’ultimo anno nel nostro paese. Diciannove casi di epatite colestatica acuta di origine non virale si sarebbero verificati, in un arco temporale molto breve, nel nostro paese, e gli stessi sono stati relazionati all’assunzione di integratori alimentari contenenti estratti e preparati di Curcuma longa L. a dosaggi che variavano dai 40 mcg ai 1000 mcg.
A fronte dell’impossibilità di pervenire ad una precisa correlazione causa effetto, e della bassa incidenza di tali accadimenti rispetto all’ampia esposizione a prodotti a base di curcuma da parte dei consumatori, il Ministero della Salute, Direzione generale per l’igiene e la sicurezza degli alimenti e la nutrizione, ha ricondotto tali eventi a particolari condizioni di suscettibilità individuale, di alterazioni preesistenti, anche latenti, della funzione epato-biliare o anche alla concomitante assunzione di farmaci. Sulla base di tali considerazioni e delle evidenze scientifiche disponibili, a titolo precauzionale con il decreto dirigenziale 26 luglio 2019, il Dicastero ha disposto che sull’etichetta degli integratori alimentari contenenti estratti e preparati di piante del genere Curcuma (Curcuma longa L., C. xanthorrhiza Roxb. e C. zedoaria (Christm.) Roscoe) sia riportata la seguente avvertenza supplementare “In caso di alterazioni della funzione epatica, biliare o di calcolosi delle vie biliari, l’uso del prodotto è sconsigliato. Se si stanno assumendo farmaci, è opportuno sentire il parere del medico.” Per evitare equivoci interpretativi e contraddizioni e come conseguenza logica della decisione di cui sopra, il Ministero ha eliminato dalle linee guida ministeriali gli effetti fisiologici “funzione epatica”, “funzione digestiva” e “funzionalità del sistema digerente”, ammessi fino ad ora per estratti e preparati del genere Curcuma. A livello europeo, negli ultimi 10 anni, non vi sono state segnalazioni di eventi avversi correlati all’uso di integratori alimentari a base di estratti di curcuma (sistema RASFF5), mentre sarebbero una trentina nell’arco degli ultimi 8 anni quelli registrati, ma non segnalati al sopracitato sistema di allerta rapido, tra Francia, Svezia e Slovenia. In alcuni di questi casi sarebbe stata accertata in realtà la presenza di antinfiammatori/antidolorifici di sintesi. Ad ogni modo le autorità di quei paesi non hanno ritenuto evidentemente necessaria la segnalazione di questi casi al sistema RASFF, proprio per l’incerta correlazione nesso/causale.
CURCUMINA IN MALATTIE EPATO-BILIARI BENIGNE
Studi in vitro
Effetti antifibrotici attraverso il coinvolgimento del fattore di crescita trasformante beta (o TGF-β) su linee cellulari umane quali HSC-16 (cellule staminali emopoietiche) e Hep2G (epatocarcinoma umano).
Effetti antiossidanti per stimolazione dell’attività del glutatione e degli enzimi glutatione perossidasi, superossido dismutasi e catalisi.
Inibisce l’attivazione del fattore di trascrizione NFkB, prevenendo la secrezione di citochine pro-infiammatorie come il TNFα e l’interleuchina 1β.
Studi su modelli animali
Attenua la fibrogenesi in modelli di fibrosi epatica indotta da CCl4 o dalla legatura dei dotti biliari.
Riduce l’accumulo di lipidi negli epatociti attenuando la steatosi non alcolica (NASH) in ratti, criceti e conigli.
In modelli animali non-NASH inibisce l’attività del CYP2E1 bloccando la produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) ed attiva il fattore 2 di traslocazione nel nucleo (Nrf2) correlato a NF-E2 aumentando l’espressione di enzimi antiossidanti.
Inibisce l’ingresso del virus dell’epatite C in linee cellulari di epatoma e in epatociti primari umani e blocca l’attività del virus dell’epatite B nelle linee cellulari Hep2G. Tali eventi suggeriscono un’azione preventiva della curcumina dell’epatite virale.
Dati preclinici (in vitro e su modelli animali) sono stati prodotti anche a supporto di potenziali effetti benefici della curcumina nelle malattie epato-biliari maligne come l’epatocarcinoma e il colangiocarcinoma, per il quale mancano ancora terapie efficaci (si veda riquadro sotto).
CURCUMINA IN MALATTIE EPATO-BILIARI MALIGNE
Studi in vitro
Effetti anti-neoplastici in epatocarcinoma murino o su linee cellulari tumorali umane Hep2G.
Inibisce la proliferazione e l’invasione di linee cellulari di epatocarcinoma.
In combinazione con un farmaco approvato per il trattamento del tumore del rene e del fegato, induce apoptosi di linee cellulari di epatocarcinoma, ne arresta il ciclo cellulare e down-regola l’espressione di MMP9 (metalloproteinasi 9 della matrice) tramite la via di segnalazione NF-kB /P65.
Effetti anti-neoplastici su linee cellulari di colangiocarcinoma epatico bloccandone la proliferazione e inducendone l’apoptosi.
Studi su modelli animali
Effetti anti-neoplastici in modelli animali di carcinoma epatocellulare (es. adenoma epatico indotto da N-bis-(2-idrossipropil) nitrosamina).
Allevia il danno ossidativo ai tessuti in modelli murini di epatocarcinogenesi indotta da N-nitrosodietilamina o fenobarbital.
Effetti anti-neoplastici in modelli di colangiocarcinoma epatico in criceti e in modelli di xenotrapianto in topi nudi.
Da studi preclinici è emerso, inoltre, un possibile ruolo della curcumina quale agente epatoprotettivo. In diversi modelli animali di danno epatico indotto da sostanze quali D-galattosamina, tioacetammide, CCl4, etc., la curcumina ha mostrato elevate proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie attraverso diversi meccanismi d’azione quali l’inibizione della via di segnalazione del fattore di tra scrizione NF-kB e la produzione di NO e TNFα per attivazione dei macrofagi localizzati nel fegato. Uno studio clinico randomizzato di fase II, condotto in Inghilterra, ha confrontato invece l’efficacia di un chemioterapico standard (std) con il medesimo trattamento integrato con 2 g/die di un complesso di curcumina (~ 80% curcumina e 20% demetossicurcumina e bisdemetossicurcumina) in 27 pazienti con cancro colorettale metastatico. Durante i cicli di chemioterapia non si sono osservate differenze significative nel numero e nella gravità degli effetti avversi riportati dai 2 gruppi. Dei 27 pazienti in studio, 22 sono deceduti nel periodo di osservazione (follow-up) successivo al trial clinico di cui 9 soggetti in chemioterapia std e 13 dei 18 pazienti che assumevano curcumina in associazione alla chemioterapia. Quattro partecipanti sono stati sottoposti a resezione chirurgica delle metastasi epatiche (2 su terapia standard, 2 su terapia sperimentale) tra il 7° e il 12° ciclo di chemioterapia. Il 77,8% dei pazienti in terapia std presentavano, al momento del reclutamento, 2 o più metastasi, fenomeno correlato ad un più elevato rischio di decesso, contro il 44,5% dei pazienti trattati con curcumina. Il 22,2% dei pazienti nel gruppo sperimentale avevano metastasi peritoneali associate in genere ad una significativa riduzione della sopravvivenza complessiva (OS) e della sopravvivenza senza progressione di malattia (PFS)6. I pazienti in trattamento con curcumina presentavano minori variazioni negative in termini di salute generale rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia std. Sulla base di dati preesistenti, si è ipotizzato che la curcumina possa contribuire a prevenire la neuropatia indotta da alcuni agenti chemioterapici. Nei pazienti trattati con curcumina si è inoltre rilevata una concentrazione 1,7 volte più bassa della chemochina CXCL1, la cui aumentata espressione è associata alla diffusione metastatica del carcinoma colorettale nonché ad una prognosi sfavorevole e ad una più bassa prospettiva di sopravvivenza. Si tratta del primo trial clinico randomizzato e controllato in cui la curcumina è stata somministrata in combinazione con chemioterapia in pazienti con tumore colorettale metastatico. Nonostante lo studio sia stato condotto su un campione poco numeroso di soggetti, la combinazione curcumina- chemioterapia rappresenta un trattamento sicuro e ben tollerato con un potenziale ruolo benefico per il paziente. A questo punto, potrà essere avviata la fase III del trial clinico per verificare gli effetti su larga scala.
1 Regolamento (CE) n. 1333/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio del 16 dicembre 2008 relativo agli additivi alimentari (GU L 354
del 31.12.2008, pag. 16)
2 Regolamento (UE) N. 231/2012 della Commissione del 9 marzo 2012 che stabilisce le specifiche degli additivi alimentari elencati negli
allegati II e III del regolamento (CE) n. 1333/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio (GU L 83 del 22.3.2012, pag. 1)
3 EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS); Scientific Opinion on the reevaluation of curcumin (E 100) as
a food additive. EFSA Journal 2010; 8(9):1679. [46 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2010.1679.
4 Per «quantum satis» si intende che non è specificato una quantità numerica massima e le sostanze sono utilizzate conformemente alle
buone pratiche di fabbricazione, in quantità non superiori a quella necessaria per ottenere l’effetto desiderato e a condizione che i consumatori
non siano indotti in errore.
5 Il Sistema di allerta rapido per gli alimenti e i mangimi (RASFF – Rapid Alert System for Food and Feed) è uno strumento essenziale per
la tutela della salute pubblica poiché consente di notificare in tempo reale rischi diretti o indiretti per la salute umana e animale derivanti
dalla presenza e dal consumo sul territorio comunitario di alimenti e mangimi non sicuri. Questo scambio di informazioni tra gli
Stati membri e la Commissione europea permette agli attori della sicurezza alimentare di agire più rapidamente e in maniera coordinata
per affrontare e risolvere tali rischi.
6 Periodo di tempo nel quale una persona malata di cancro continua ad avere la malattia, senza che questa abbia peggioramenti.
FONTE: Annals of Hepatology. Pubblicato on line prima della stampa DOI: 10.5604/01.3001.0010.5273.
Curcumin in Hepatobiliary Disease: Pharmacotherapeutic Properties and Emerging Potential Clinical
- AUTORI: R.W. Hu, E.J. Carey, K.D. Lindor, J.H. Tabibian.
FONTE: The Journal of Nutrition. Pubblicato on line prima della stampa DOI: 10.1093/jn/nxz029.
Curcumin Combined with FOLFOX Chemotherapy Is Safe and Tolerable in Patients with Metastatic
Colorectal Cancer in a Randomized Phase IIa Trial. AUTORI: L.M. Howells, Chinenye O.O. Iwuji, Glen
- B. Irving, S. Barber, H. Walter, Z. Sidat, N. Griffin-Teall, R. Singh, N. Foreman, S.R. Patel, B. Morgan, W.P.
Steward, A. Gescher, A.L. Thomas, K. Brown.
