Il reflusso gastroesofageo è un fenomeno fisiologico caratterizzato dalla risalita nell’esofago del contenuto dello stomaco. Tale fenomeno non è di per se patologico e non necessariamente determina la comparsa dei sintomi tipici della malattia da reflusso gastroesofageo. La malattia da reflusso gastroesofageo, (Gastro-EsophagealReflux-Disease – GERD), è invece una patologia di interesse gastroenterologico caratterizzata dalla comparsa di una sintomatologia tipica dovuta al reflusso gastroesofageo (pirosi e rigurgito) o dall’evidenziazione in sede di gastroscopia della presenza di lesioni mucosali dovute alla risalita del contenuto acido nello stomaco.1 Dal punto di vista epidemiologico questa patologia è caratterizzata da una prevalenza importante nei paesi occidentali; in particolare, una review pubblicata nel 2014 indica una prevalenza della patologia tra il 18,1% e il 27,8% nel nord America e tra l’8,8% e il 25,9% in Europa.2
Il meccanismo patologico alla base della comparsa di questa patologia è un ridotto funzionamento dello sfintere esofageo inferiore (LES).3 Questa struttura anatomica è posizionata a livello della giunzione tra esofago e stomaco ed è caratterizzata dalla presenza di un segmento muscolare capace di produrre una pressione tale da impedire la risalita del contenuto gastrico. Si tratta quindi di una vera e propria barriera meccanica che si rilascia solo per far passare cibo e liquidi dall’esofago allo stomaco. Esistono tuttavia diversi fattori che possono ridurre l’efficienza di questo meccanismo, aumentando quindi il rischio della comparsa di sintomi di GERD. Tra questi fattori troviamo anche abitudini alimentari e di vita che possono essere modificati dal paziente al fine di ridurre la frequenza della sintomatologia, come per esempio l’assunzione di caffè, alcool, cibi ricchi di grassi animali o il fumo di sigaretta.3
Dal punto di vista della sintomatologia, il paziente presenta tipicamente due sintomi cardine, patognomonici, della malattia da reflusso gastroesofageo. Questi sintomi sono il bruciore retrosternale (o pirosi) e il rigurgito.1-3 Per bruciore retrosternale (o heartburn, nella sua dicitura inglese) si intende la comparsa di una sensazione di bruciore che dallo sterno sale verso il collo. Tale sintomo non va confuso con il dolore epigastrico, che non è invece un sintomo patognomonico della GERD ma può venire riportato come bruciore retrosternale da alcuni pazienti. Il secondo sintomo cardine della GERD è il rigurgito acido, che descrive la sensazione riferita dal paziente nel momento della risalita del contenuto acido nell’esofago.3
A fianco a questi due sintomi cardine esistono diversi altri sintomi che possono accompagnare e complicare questo quadro clinico. Tali sintomi, che non sono tuttavia patognomonici e non hanno quindi una importante utilità diagnostica, possono essere esofagei (detti quindi atipici) o extra esofagei. 1-3
La terapia della GERD non è mai curativa e ha lo scopo di ridurre l’esposizione della mucosa esofagea all’acido gastrico. Esistono diverse classi di farmaci capaci di agire sull’esposizione acida della mucosa, ognuna delle quali agisce con un meccanismo farmacologico diverso. 1-3 Tra questi annoveriamo gli antagonisti dei recettori H2, chiamati anche H2 antagonisti. Tali farmaci sono utilizzati per bloccare l’azione dell’istamina sulle cellule parietali dello stomaco, diminuendo in questo modo il rilascio di acido cloridrico. Più recenti, dal punto di vista approvativo, sono gli inibitori di pompa protonica (PPI dal loro acronimo inglese). Questo tipo di medicinale inibisce l’enzima gastrico H+/ K+-ATPasi (la pompa a protoni), catalizzatore dello scambio degli ioni H+ e K+, e blocca di fatto la secrezione acida nello stomaco.1
Un secondo meccanismo comunemente utilizzato per contrastare l’acidità gastrica è rappresentato da una semplice reazione tamponante acido-base pensata per ridurre la quantità di acido cloridrico nello stomaco. Questo tipo di azione farmacologica è alla base dell’azione dei farmaci basati sulla combinazione di idrossido di alluminio e idrossido di magnesio, quali per esempio Maalox® e Maalox® Plus.4 Mentre questi due meccanismi d’azione si concentrano sul ridurre la quantità di acido presente nello stomaco, una terzo meccanismo comunemente usato in molti farmaci e dispositivi medici prevede di bloccare fisicamente la risalita di acido nell’esofago, prevenendo quindi il contatto tra la mucosa e il contenuto gastrico senza modificarne le caratteristiche.4 Tale meccanismo è alla base dell’azione di numerosi prodotti antireflusso costituiti da alginati ad oggi presenti sul mercato degli antiacidi. Tali prodotti sono usualmente composti da un sale sodico dell’acido alginico, un polimero che viene di norma estratto da alcuni tipi di alghe marine.
Una volta raggiunto lo stomaco, il sodio alginato reagisce con l’acido gastrico e libera l’acido alginico. In presenza di acqua questo composto si trasforma in un gel capace di ostacolare il reflusso formando una sorta di “zattera galleggiante” (comunemente detto “raft”) sopra il contenuto dello stomaco, bloccandone la risalita in esofago o refluendo in esso al posto del contenuto acido stesso.4 Essendo la maggior parte dei prodotti antireflusso basati su una salificazione sodica dell’acido alginico, l’assunzione di questi prodotti, che prevede, come da regime posologico, più somministrazioni giornaliere, comporta un incremento nell’intake giornaliero di sodio che va considerato come elemento di attenzione specie in particolari categorie di pazienti quali, ad esempio, i soggetti ipertesi. Un antireflusso contenente una minore quantità di sodio alginato può rappresentare un vantaggio in termini di risparmio nell’assunzione di sodio, ma è importante che questa caratteristica sia associata a una performance del prodotto analoga a quella di alginati già commercializzati e per i quali l’attività sia già nota e consolidata. A tal fine in questo studio è stato preso inconsiderazione un antireflusso di nuova generazione, che contiene, a parità di unità terapeutica, un minor quantitativo di alginato, per valutarne la performance vs antireflussigeni a base di alginato, già presenti nel mercato italiano.
Scopo del lavoro
Al fine di valutare le caratteristiche di un alginato di nuova generazione, ottenuto mediante un peculiare processo estrattivo con steps standardizzati, le proprietà funzionali di una formulazione antireflusso contenente tale componente (Maalox® RefluRAPID sospensione orale) sono state confrontate con quelle dei primi due brand a base di alginato del mercato dell’automedicazione in termini di vendite a valore (Gaviscon® sospensione orale (Gaviscon®) e Gastrotuss®). Dal punto di vista delle indicazioni e dello status regolatorio è importante sottolineare che Maalox® RefluRAPID e Gastrotuss® sono registrati come dispositivi medici mentre Gaviscon® è registrato come farmaco da banco.
La valutazione delle proprietà del “raft” è descritta in letteratura in termini di volume, peso e consistenza e di capacità di galleggiamento5,6. Nel presente lavoro si è inteso mettere in evidenza le differenze fra Maaolx®RefluRAPID e prodotti aventi uguali indicazioni in relazione soprattutto al citato impiego di un antireflusso di nuova generazione. Inoltre rispetto ai lavori citati, sono state valutate anche le proprietà di mucoadesione del “raft”, che sono funzionali all’effetto barriera/protettivo che il preparato antireflusso deve svolgere rispetto alla mucosa esofagea. Pertanto le proprietà studiate sono state: viscosità e proprietà viscoelastiche a 37°C dei prodotti tal quali, viscosità e proprietà mucoadesive del “raft” formatosi in ambiente acido a 37°C. È stata inoltre valutata la capacità acido-neutralizzante, benchè questa non rappresenti il meccanismo d’azione primario dei prodotti antireflusso a base di alginato, paragonandola a quella di due farmaci antiacidi ad azione tamponante storicamente presenti nel mercato italiano: Maalox® (100 ml di soluzione contengono 3,65 g di magnesio idrossido e 3,25 mg di alluminio idrossido) e Maalox® Plus (100 ml di soluzione contengono 3,65 g di magnesio idrossido, 3,25 mg di alluminio idrossido e 0,5 g di dimeticone) sospensioni orali.
Parte sperimentale
Ciascuna formulazione è stata sottoposta a misure di viscosità a 37°C utilizzando un reometro rotazionale (Rheostress 600, Haake, Enco, I) con un sistema di misura piastra/cono (C35/1), impostando gradienti di scorrimento crescenti compresi tra 10 e 300 s-1.
Le stesse formulazioni sono state sottoposte a misure viscoelastiche dinamiche (oscillation test) che hanno previsto di applicare uno sforzo di taglio costante, scelto nella zona di viscoelasticità lineare previamente indagata, a frequenze crescenti nell’intervallo 0,1-10 Hz. Il parametro viscoelastico considerato è stato il modulo conservativo G’ (storage modulus), indice delle proprietà elastiche del campione.
Caratterizzazione del “raft”
Il contenuto di una bustina di ciascuna formulazione o 10 ml di composto sono stati versati in un cilindro graduato da 100 ml contenente 50 ml di una soluzione di HCl 0,1 N. Il cilindro dopo essere stato capovolto una volta è stato posto in un bagno basculante (100 rpm) termostatato a 37°C. Il “raft” formatosi dopo 15 min è stato separato dalla soluzione di acido cloridrico e sottoposto a misure di viscosità (come precedentemente descritto) e a misure di mucoadesione mediante test di trazione (TAXT plus, Stable Micro Systems, Enco, I)7 impiegando una sospensione di mucina gastrica porcina (tipo II, Sigma Aldrich, I) come substrato biologico (8% p/p in HCl 0,1 N).
Tale test ha previsto di applicare una quantità esattamente pesata di campione (40 mg) su una sonda (P10) mobile che è stata posta a contatto per un tempo prefissato con la sospensione di mucina (40 μl) applicando una forza di precarico di 2500 mN per 3 minuti.
Dopo tale tempo la sonda è stata alzata a velocità costante (2.5 mm/min) ed è stata misurata la forza necessaria al distacco in funzione della distanza all’interfaccia mucoadesiva. Il parametro considerato è stato la forza massima di distacco (F).
Capacità acido-neutralizzante (USP 33) dei prodotti commerciali
Il contenuto di una bustina di ciascuna formulazione o 10 ml di composto sono stati accuratamente pesati e trasferiti in un beaker da 250 ml in cui è stata aggiunta acqua distillata fino a ottenere un volume totale di 70 ml. La miscela ottenuta è stata mantenuta sotto agitazione magnetica per 1 minuto circa a 37 °C. Sono stati quindi aggiunti 30 ml di HCl 1N lasciando in agitazione per 15 minuti. Dopo l’aggiunta di HCl il campione è stato immediatamente titolato, in un tempo non superiore ai 5 minuti, con NaOH 0,5 N fino a raggiungere un pH stabile pari a 3,5 per 10-15 secondi. I meq di HCl consumati sono stati calcolati utilizzando la seguente formula:
Tot meq HCl = (30 · NHCl) – (VNaOH · NNaOH)
Dove NHCl e NNaOH sono, rispettivamente, le normalità delle soluzioni di acido cloridrico e di idrossido di sodio e VNaOH è il volume di soluzione di idrossido di sodio utilizzata per la titolazione. I risultati sono stati espressi in termini di meq di acido consumati per grammo di prodotto analizzato. Sono stati utilizzati come riferimento due farmaci antiacidi (sospensioni orali) ad azione tamponante storicamente presenti nel mercato italiano: Maalox® sospensione e Maalox® Plus.
Risultati discussione
Tutti i prodotti presentano un andamento decrescente della viscosità all’aumentare della sollecitazione imposta (gradiente di scorrimento), il che indica un comportamento pseudoplastico come atteso dalla soluzione polimerica di alginato. Maalox® RefluRAPID mostra a tutti i valori di gradiente di scorrimento valori di viscosità nettamente superiori agli altri prodotti, verosimilmente grazie alla presenza di alginato ad alto potere viscosizzante. Va notato che la viscosità si abbassa a gradienti di scorrimento superiori a 300 s-1 , approssimandosi a valori compatibili con la deglutizione, che è noto essere favorita da una adeguata consistenza del liquido8.
Le misure del modulo elastico mostrano un comportamento simile per i tre prodotti, con leggera prevalenza di Maalox® RefluRAPID, laddove il comportamento viscoelastico è espressione della capacità del gel di sopportare sollecitazioni meccaniche senza perdere la sua strutturazione. Questo comportamento depone a favore di una migliore resistenza al reflusso.
Caratterizzazione del “raft”
I dati dimostrano che la viscosità del “raft” a bassi valori di sollecitazione è decisamente superiore per Maalox® RefluRAPID e per Gaviscon®. Questo risultato è in linea con la composizione dei due prodotti. È riportato che la consistenza del “raft” è data sia dal network polimerico dell’acido alginico che dalla presenza di ioni calcio che tendono a reticolare il gel stesso e quindi a renderlo più resistente5.
Nel caso specifico si può ipotizzare che la maggior consistenza del network di alginato di Maalox® RefluRAPID compensi la maggior concentrazione di ioni calcio reticolanti presenti in Gaviscon®, dando luogo a “raft” di consistenza paragonabile. Sempre in base a dati di letteratura, la consistenza del gel è in relazione alla sua resistenza antireflusso5.
Mucoadesione: le misure mostrano in tutti i casi un valore positivo della forza di distacco dal substrato biologico che è indice di proprietà di mucoadesione. L’adesività alla mucosa che certamente migliora l’effetto protettivo del preparato è senz’altro da attribuirsi alla presenza di alginato, noto polimero mucoadesivo. Il valore medio di forza di distacco dal substrato mucoso del “raft” di Maaolx® RefluRAPID è maggiore rispetto a Gaviscon® e soprattutto rispetto a Gastrotuss®. La miglior prestazione di Maalox® RefluRAPID in questo senso può ragionevolmente essere attribuita alla presenza di un alginato a elevato potere viscosizzante, ancorché in minore concentrazione, rispetto ad altri prodotti. È noto infatti che, in condizioni di adeguata idratazione del substrato, le interazioni fra mucina e polimero e in particolare l’interpenetrazione fra le due catene polimeriche sono favorite da un elevato peso molecolare e da un minor grado di reticolazione del polimero7.
Capacità acido-neutralizzante (USP) dei prodotti commerciali
La differenza osservata tra le composizioni a base di alginati e l’antiacido classico a base di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio rispecchia molto fedelmente l’importante differenza di termini di meccanismo d’azione tra gli antiacidi classici e le formulazioni a base di alginati.4 Questi ultimi agiscono infatti bloccando fisicamente la risalita del contenuto gastrico e non hanno quindi la necessità, per agire, di abbassare in maniera significativa il pH gastrico.4
Conclusioni
I risultati sopra riportati consentono le seguenti conclusioni.
Il prodotto in esame Maalox® RefluRAPID, rispetto ai prodotti di confronto, forma un “raft” paragonabile come resistenza al reflusso e come consistenza a quello del prodotto commerciale Gaviscon® e una adesività alla mucosa superiore, attribuibili al diverso grado di alginato utilizzato e nonostante il minor contenuto in ioni calcio reticolanti.
Il diverso comportamento di Gastrotuss® per alcuni parametri misurati rispetto a Maalox® RefluRAPID e Gaviscon rispecchia la peculiarità della sua formulazione. Infine Maalox® RefluRAPID, presenta un minor contenuto in ioni sodio rispetto a Gaviscon® e una capacità acido-neutralizzante paragonabile agli altri preparati antireflusso.
Bibliografia
1. Badillo R., Francis D. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics 2014, 5: 105-112
2. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2014, 63 (6):871-80.
3. Gastro-oesophageal reflux disease Lancet Seminar. Maayyedi and Talley (vol 367 June 24,2006) 4. Savarino E, de Bortoli N, Zentilin P, et al. Alginate controls heartburn in patients with erosive and nonerosive reflux disease. World J. Gastroenterol. 2012, 18 (32):4371-4378.
5. Hampson FC, Farndale A, Strugala V et al. Alginate rafts and their characterization. International Journal of Pharmaceutics, 2005, 294: 137147 6. Rossi A, Colombo P, Mercuri S et al. Flotation of dosage forms and devices for site specific therapy. Pharma World 2 June 2012
7. Sandri G, Rossi S, Bonferoni MC et al. The role of chitosan as a mucoadhesive agent in mucosal drug delivery. Journal of drug delivery science and technology 2012, 22: 275284
8. Nicosia A. Theoretical estimation of shear rate during the oral phase of swallowing: effect of partial slip mark. Journal of Texture Studies 2013, 44: 132–139
