La disfunzione vascolare costituisce l’alterazione patogenetica alla base del conti- nuum cardiovascolare. Alcuni studi preclinici e clinici a supportano la possibilità che alcuni nutraceutici possano avere un impatto favorevole sulla funzione vascolare e sul rischio car- diovascolare, con notevoli implicazioni nel loro utilizzo come strumento di prevenzione car- diovascolare (33). Tra i principali nutraceutici con effetti favorevoli sulla funzione vascolare vanno annoverati:
FIBRE
Le fibre sono carboidrati di origine vegetale resistenti alla digestione a livello intestinale (5). In base alle loro proprietà fisico-chimiche possono essere suddivise in fibre solubili in acqua o insolubili. Numerosi studi randomizzati ed alcune meta-analisi hanno evidenziato l’effetto ipocolesterolemizzante della supplementazione con diversi tipi di fibre, quali glucomannano, beta-glucano, gomma di Guar, pectina psyllium e metilcellulosa (24). Oltre all’effetto ipoco- lesterolemizzante alle fibre sono attribuiti anche effetti sul miglioramento del controllo glico- metabolico, della pressione arteriosa e del peso corporeo (24). Alcuni studi, seppure con qualche incongruenza, hanno evidenziato un possibile ruolo benefico delle fibre sulla funzione cardiovascolare. Risultati promettenti riguardo all’effetto delle fibre nel contrastare la pro- gressione dell’aterosclerosi vengono da studi preclinici (86,87). Per esempio, in topi apo-E knock-out, la somministrazione di b-glucano ha ridotto la progressione dell’aterosclerosi (87).
Tuttavia, lo studio dell’effetto della supplementazione della dieta con fibre sui mar- catori surrogati di progressione di aterosclerosi, quali la disfunzione endoteliale e la stiff- ness arteriosa, ha portato a risultati discordanti. La supplementazione con b-glucano è stata associata con effetti variabili sulla funzione endoteliale (88-90). L’utilizzo di Guar quale in- tegratore alimentare è stato associato ad un significativo miglioramento del vaso-attività flusso-mediata (FMD) brachiale in soggetti sani (91). La supplementazione con psyllium per la durata di 12 settimane in soggetti sovrappeso o obesi non ha portato a miglioramenti significativi della stiffness arteriosa (92). Nel Los Angeles Atherosclerosis study (93), uno studio prospettico che ha coinvolto 573 soggetti sani, la quantità di pectina ed altre fibre
viscose presenti nella dieta era associata ad una riduzione significativa della progressione dello spessore medio-intimale carotideo (cIMT). Tale evidenza è in accordo con i risultati di studi preclinici a favore di un effetto anti-aterosclerotico della pectina (94).
Studi osservazionali hanno riportato una associazione tra una dieta ricca in fibre e la riduzione del rischio cardiovascolare (95,97). Una meta-analisi di 22 studi prospettici ha fatto rilevare una riduzione del rischio di eventi coronarici nei soggetti che assumevano una dieta ricca in fibre (98). Tuttavia, per valutare l’impatto a lungo termine della supple- mentazione con fibre sugli eventi cardiovascolari, sarebbero necessari studi di intervento disegnati ad hoc, attualmente non disponibili in letteratura.
FITOSTEROLI
Steroli e stanoli vegetali sono tra i prodotti nutraceutici più studiati ed utilizzati al fine di ridurre la colesterolemia. Il loro effetto ipocolesterolemizzante, nell’ordine del 10% di ri- duzione del colesterolo LDL, è confermato da molti trials clinici e da meta-analisi (24). Sulla base di studi preclinici e clinici, è stato ipotizzato un possibile ruolo antinfiammatorio, ed antitrombotico dei fitosteroli, indipendente dal loro effetto sui livelli di colesterolo (99, 100). Gli studi relativi agli effetti dei fitosteroli sul danno vascolare hanno prodotto risultati limitati e discordanti (101-104). In 240 pazienti ipercolesterolemici la supplementazione con 3 g/die di steroli vegetali per 12 settimane non si è accompagnata a miglioramenti significativi della stiffness arteriosa o della funzione endoteliale (101). La supplementazione con steroli vege- tali (3 g/die) per 6 mesi si è invece associata ad un miglioramento della stiffness arteriosa in soggetti sani (102). L’utilizzo di steroli e stanoli vegetali in 39 pazienti ipercolesterolemici non ha portato a miglioramenti della funzione endoteliale (103). Le discrepanze di tali risul- tati possono essere spiegate da diversi fattori confondenti, quali i differenti dosaggi, la di- versa composizione e la variabile durata dei trattamenti usati nei diversi studi. Per tale motivo sarebbero necessari ulteriori studi per definire se l’utilizzo di steroli e stanoli in dosi definite possa avere effetti benefici a lungo termine sulla funzione vascolare.
Gli studi osservazionali che hanno esplorato l’associazione tra livelli sierici di firosteroli e rischio cardiovascolare hanno fornito risultati contrastanti (106-108). Sfortunatamente non sono disponibili dati sull’effetto della supplementazione con fitosteroli sulla prognosi cardiovascolare a lungo-termine, derivanti da studi di intervento randomizzati e controllati.
POLIFENOLI
I polifenoli sono composti di derivazione vegetale caratterizzati dal punto di vista strutturale dalla presenza di multipli anelli fenolici. In genere sono classificati in due classi principali: i composti flavonoidi e i non-flavonoidi. The verde, cacao, uva e frutti rossi sono comuni fonti di polifenoli nella dieta. Negli ultimi anni, sono state attribuite a questi com- posti numerose proprietà utili per la salute cardiovascolare, quali la riduzione della cole- sterolemia, la riduzione della pressione arteriosa, il controllo glicemico, gli effetti antinfiammatori, antiossidanti ed-antitrombotici (109,112).
Una meta-analisi di 20 studi randomizzati ha evidenziato che estratti di the verde hanno ridotto significativamente la colesterolemia LDL di 0.19 mmol/L (111). Altri studi randomizzati e meta-analisi hanno mostrato effetti antipertensivi del resveratrolo derivato dall’uva e dei derivati del cacao, sebbene altri studi non supportano tali evidenze. Alcuni studi clinici hanno mostrato come i polifenoli derivati dal the verde e dal cacao, il resveratrolo e le antocianine dei frutti rossi, siano in grado di migliorare significativamente alcuni indicatori precoci di ate- rosclerosi, quali la FMD e la stiffness aortica, sia in soggetti sani, che in pazienti diabetici, ipercolesterolemici, ipertesi o con sindrome metabolica (113,118). L’utilizzo di polifenoli è stato associato all’aumento del numero di progenitori endoteliali circolanti (endothelial pro- genitor cells, EPCs). Inoltre, evidenze precliniche hanno messo in luce gli effetti anti-aterogeni dei polifenoli (119,120). Molti studi osservazionali hanno evidenziato l’associazione tra il con- sumo di alimenti ricchi in polifenoli e la riduzione del rischio cardiovascolare (121,122). Tuttavia, il reale impatto dell’utilizzo di integratori contenenti polifenoli sulla prognosi cardiovascolare dovrebbe essere dimostrata da adeguati studi prospettici di intervento.
Ci sono dati contrastanti circa la relazione tra livelli sierici di sitosteroli e progressione dell’aterosclerosi. Per esempio, i pazienti con sitosterolemia, una rara malattia genetica dovuta alla mutazione omozigote del gene per il trasportatore ATP binding cassette G5/G8 (ABCG5/G8), presentano prematuramente eventi cardiovascolari aterosclerotici (105). Tut-
SOIA
La supplementazione di derivati della soia è stata associata a diversi effetti sulla funzione
tavia, nei pazienti eterozigoti per una mutazione con perdita di funzione del gene ABCG8, che hanno livelli moderatamente elevati di steroli si è osservata una riduzione del cIMT (105). Ciò suggerirebbe un ruolo protettivo dei sitosetroli sul rischio cardiovascolare.
- Per esempio, la supplementazione con isoflavoni derivati della soia è stata associata con una aumentata produzione endogena di ossido nitrico, con un miglioramento della FMD
(123) ed alla riduzione della espressione di molecole di adesione endoteliale (124). Gli studi
epidemiologici che hanno investigato l’impatto del consumo della soia nella dieta sulla pro- gressione dell’aterosclerosi e sul rischio cardiovascolare hanno fornito risultati contrastanti (125,126). Non ci sono studi d’intervento che riguardano l’effetto della supplementazione con derivati della soia sulla prognosi cardiovascolare.
LIEVITO DI RISO ROSSO
Il lievito di riso rosso, derivato dalla fermentazione del riso con un lievito, il Monascus purpureus, contiene diversi composti con azione ipocolesterolimizzante, come monacoline, steroli vegetali, fibre e niacina (109). Il lievito di riso rosso è tra i nutraceutici maggiormente utilizzati nella terapia ipocolesterolemizzante, potendo favorire una riduzione della cole- sterolemia LDL fino al 20% circa. Oltre alla riduzione della colesterolemia, sono stati docu- mentati altri effetti del lievito di riso rosso capaci di favorire un effetto protettivo nei confronti della progressione dell’aterosclerosi. In modelli animali l’utilizzo di preparazioni a base di lievito di riso rosso si è associato ad effetti antiossidanti ed antinfiammatori. (127- 130). La supplementazione con nutraceutici contenenti monacolina k è stata in grado di ri- durre in modo significativo i livelli di proteina C-reattiva e indicatori di rimodellamento car- diovascolare, quali le metallo-proteinasi 2 e 9 della matrice extracellulare in soggetti ipercolesterolemici (131). L’utilizzo di nutraceutici a base di lievito di riso rosso ha mostrato effetti benefici sulla funzione vascolare attraverso il miglioramento della disfunzione en- doteliale e la riduzione della stiffness aortica. (132, 133).
Il ruolo della supplementazione con un composto composti derivato dal riso rosso fer- mentato, lo Xuezhikang, sugli eventi cardiovascolari è stato studiato in uno studio multicen- trico, randomizzato, in doppio-cieco in 4,870 pazienti cinesi con pregresso infarto del miocardio (134). L’utilizzo della preparazione nutraceutica ha portato ad una riduzione del 45% degli eventi coronarici, del 30% della mortalità cardiovascolare e del 30% della morta- lità totale rispetto al placebo. Bisogna sottolineare che l’estrapolazione dei risultati di quest’ultimo studio ad altri prodotti a base di lievito di riso rosso non è facile in quanto il contenuto di monacoline dei vari prodotti è estremamente variabile e in alcune preparazioni l’esatta composizione non è esplicitamente dichiarata. Pertanto, servirebbero altri studi per confermare l’effetto benefico del lievito di riso rosso sulla prognosi cardiovascolare.
BERBERINA
La berberina è un alcaloide estratto da diverse piante del genere Berberis, Coptis e
Hydrastis (109). L’effetto della berberina sul controllo della colesterolemia è stato studiato in trials randomizzati e in alcune meta-analisi.
L’impatto della berberina nella riduzione di marcatori di danno aterosclerotico precoce è stato valutato in diversi studi, i quali hanno evidenziato che il trattamento con berberina è stato in grado di migliorare l’elasticità delle piccole arterie (135), la FMD e di ridurre il nu- mero di microparticelle endoteliali circolanti, espressione di danno endoteliale (136). Inoltre, in pazienti con ictus ischemico, la somministrazione di berberina si è accompagnata ad una riduzione significativa del cIMT (137). Sono necessari ulteriori studi per chiarire se la berbe- rina possa avere un effetto sulla prognosi cardiovascolare.
CURCUMINA
La curcumina è un polifenolo estratto dalla Curcuma longa utilizzata come spezia nella cucina orientale e come colorante alimentare in molte preparazioni. Evidenze precli- niche hanno fatto rilevare il possibile ruolo nel miglioramento della funzione vascolare. Le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie ed antiproliferative della curcumina potrebbero favorire una ridotta progressione del danno aterosclerotico ed una attenuazione delle com- plicanze del diabete (138). Diversi studi clinici hanno riportato che la supplementazione con curcumina dai 50 ai 2000 mg/die si accompagna ad un significativo miglioramento di diversi parametri vascolari come vasodilatazione flusso-mediata, la risposta vasodilatatoria all’infusione di acetilcolina e la stiffness arteriosa (139-142). Vista la limitata biodisponibilità della curcumina, sarebbero necessari ulteriori studi, finalizzati a valutare gli effetti delle di- verse formulazioni, per comprendere a pieno il potenziale di questo composto sulla pro- gressione dell’aterosclerosi. Ad oggi, non sono disponibili studi che esplorino l’impatto della curcumina sulla prognosi cardiovascolare.
COMBINAZIONI DI NUTRACEUTICI
Diversi composti nutraceutici, che agiscono su diversi target, vengono spesso asso- ciati al fine di potenziare il loro effetto, ed estendere la loro azione su diversi fattori di ri- schio cardiovascolare. La maggior parte delle evidenze che riguardano gli effetti sui fattori di rischio cardiovascolare di queste combinazioni di nutraceutici provengono per lo più da studi dalla numerosità e dalla durata limitata. Diversi studi evidenziano l’effetto di diverse combinazioni di nutraceutici su diversi indicatori di danno aterosclerotico precoce, quali la vasodilatazione endotelio-mediata e la stiffness arteriosa (143,144). Alcuni studi clinici evidenziano anche la riduzione della concentrazione di molecole di adesione solubili nel plasma,un miglioramento della pressione arteriosa ed una riduzione dell’infiammazione sistemica nei pazienti trattati (82,145).
CONCLUSIONI
L’impatto di diversi nutraceutici su diversi fattori di rischio cardiovascolare è stato estensivamente studiato negli ultimi anni. La loro efficacia nel controllo di singoli fattori di rischio quali la ipercolesterolemia, l’ipertensione ed il diabete mellito, oltre alle proprietà antinfiammatorie ed antiossidanti di molti nutraceutici, lascia supporre un loro possibile contributo nella riduzione del rischio cardiovascolare. Tuttavia, solo per lo Xuezhikang, un estratto del riso rosso, è stata dimostrata una associazione con la riduzione degli eventi cardiovascolari. Le evidenze a supporto del ruolo dei nutraceutici nella prevenzione degli eventi cardiovascolari provengono prevalentemente da studi di breve durata che hanno utilizzato marcatori surrogati di rischio-cardiovascolare (Figura 1), come la disfunzione en- doteliale e la stiffness arteriosa. Pur con questa limitazione si può affermare che l’insieme di evidenze oggi a disposizione giustifica l’utilizzo dei nutraceutici nel controllo dei fattori di rischio e nella prevenzione cardiovascolare, in particolare in pazienti selezionati, come quelli a basso rischio o quelli intolleranti ai trattamenti farmacologici convenzionali. Per definire la reale efficacia e sicurezza dell’impiego a lungo termine dei nutraceutici per la riduzione degli eventi cardio-vascolari sono necessari tuttavia studi prospettici randomizzati e controllati che prevedano l’uso dei singoli nutraceutici e delle loro combinazioni.
Bibliografia
24. Pirro M, Vetrani C, Bianchi C, Mannarino MR, Bernini F, Rivellese AA. Joint position statement
on “Nutraceuticals for the treatment of hypercholesterolemia” of the Italian Society
of Diabetology (SID) and of the Italian Society for the Study of Arteriosclerosis
(SISA). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2017; 27: 2-17.
33. Bianconi V, Mannarino MR, Sahebkar A, Cosentino T, Pirro M. Cholesterol-Lowering Nutraceuticals
Affecting Vascular Function and Cardiovascular Disease Risk. Curr Cardiol
Rep 2018, 20, 53.12. 2016.
86. Yoshida M, Sawa J, Hozumi T, Mimoto H, Ishida Y, Kazumi T, et al. Effects of long-term
high-fiber diet on macrovascular changes and lipid and glucose levels in STZ-induced
diabetic SD rats. Diabetes Res Clin Pract. 1991; 13:147–52.
87. Aoki S, KojiKawata A, Muramatsu D, Uchiyama H, Okabe M, Ikesue M, et al. Oral administration
of the b-glucan produced by Aureobasidium pullulans ameliorates development
of atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice. J Funct Foods. 2015; 18:22–7.
88. Cosola C, De Angelis M, Rocchetti MT, Montemurno E, Maranzano V, Dalfino G, et al. Beta-glucans supplementation associates with reduction in P-cresyl sulfate levels and
improved endothelial vascular reactivity in healthy individuals. PLoS One. 2017;12:
e0169635.
89. Tabesh F, Sanei H, Jahangiri M, Momenizadeh A, Tabesh E, Pourmohammadi K, et al.
The effects of beta-glucan rich oat bread on serum nitric oxide and vascular endothelial
function in patients with hypercholesterolemia. Biomed Res Int. 2014; 2014:481904.
90. Momenizadeh A, Heidari R, Sadeghi M, Tabesh F, Ekramzadeh M, Haghighatian Z, et al.
Effects of oat and wheat bread consumption on lipid profile, blood sugar, and endothelial
function in hypercholesterolemic patients: a randomized controlled clinical trial. ARYA
Atheroscler. 2014; 10:259–65.
91. Thazhath SS, Wu T, Bound MJ, Checklin HL, Jones KL, Willoughby S, et al. Changes in
meal composition and duration affect postprandial endothelial function in healthy humans.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;307: G1191–7.
92. Pal S, Khossousi A, Binns C, Dhaliwal S, Radavelli-Bagatini S. The effects of 12-week
psyllium fibre supplementation or healthy diet on blood pressure and arterial stiffness
in overweight and obese individuals. Br J Nutr. 2012; 107:725–34.
93. Wu H, Dwyer KM, Fan Z, Shircore A, Fan J, Dwyer JH. Dietary fiber and progression
of atherosclerosis: the Los Angeles Atherosclerosis Study. Am J Clin Nutr. 2003;
78:1085–91.
94. Cerda JJ, Normann SJ, Sullivan MP, Burgin CW, Robbins FL, Vathada S, et al. Inhibition
of atherosclerosis by dietary pectin in microswine with sustained hypercholesterolemia.
Circulation. 1994; 89:1247–53.
95. Moreno Franco B, León Latre M, Andrés Esteban EM, Ordovás JM, Casasnovas JA, Peñalvo
JL. Soluble and insoluble dietary fibre intake and risk factors for metabolic syndrome
and cardiovascular disease in middle-aged adults: the AWHS cohort. Nutr Hosp.
2014; 30:1279–88.
96. Buil-Cosiales P, Martinez-Gonzalez MA, Ruiz-Canela M, Díez-Espino J, García-Arellano
A, Toledo E. Consumption of fruit or fiber-fruit decreases the risk of cardiovascular disease
in a Mediterranean young cohort. Nutrients. 2017; 9:295.
97. McRae MP. Dietary fiber is beneficial for the prevention of cardiovascular disease: an
umbrella review of meta-analyses. J Chiropr Med. 2017; 16:289–99.
98. Threapleton DE1, Greenwood DC, Evans CE, Cleghorn CL, Nykjaer C, Woodhead C,
Cade JE, Gale CP, Burley VJ. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic
review and meta-analysis. BMJ. 2013;347: f68-79.
99. Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, Tziomalos K, Peletidou A, Vosikis C, et al. Effect
of a plant stanol ester-containing spread, placebo spread, or Mediterranean diet on estimated cardiovascular risk and lipid, inflammatory and haemostatic factors. Nutr
Metab Cardiovasc Dis. 2011; 21:213–21.
100. Othman RA, Moghadasian MH. Beyond cholesterol-lowering effects of plant sterols: clinical
and experimental evidence of anti-inflammatory properties. Nutr Rev. 2011;
69:371–82. 22.
101. Ras RT, Fuchs D, Koppenol WP, Garczarek U, Greyling A, Keicher C, et al. The effect of
a low-fat spread with added plant sterols on vascular function markers: results of the Investigating
Vascular Function Effects of Plant Sterols (INVEST) study. Am J Clin Nutr.
2015; 101:733–41.
102. Gylling H, Halonen J, Lindholm H, Konttinen J, Simonen P, Nissinen MJ, et al. The effects
of plant stanol ester consumption on arterial stiffness and endothelial function in adults:
a randomised controlled clinical trial. BMC Cardiovasc Disord. 2013; 13:50.
103. Hallikainen M, Lyyra-Laitinen T, Laitinen T, Agren JJ, Pihlajamäki J, Rauramaa R, et al.
Endothelial function in hypercholesterolemic subjects: effects of plant stanol and sterol
esters. Atherosclerosis. 2006; 188:425–32.
104. de Jongh S, Vissers MN, Rol P, Bakker HD, Kastelein JJ, Stroes ES. Plant sterols lower
LDL cholesterol without improving endothelial function in prepubertal children with familial
hypercholesterolaemia. J Inherit Metab Dis. 2003; 26:343–51.
105. Horenstein RB, Mitchell BD, Post WS, Lütjohann D, von Bergmann K, Ryan KA, et al.
The ABCG8 G574R variant, serum plant sterol levels, and cardiovascular disease risk in
the Old Order Amish. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33:413–9.
106. Ras RT van der Schouw YT, Trautwein EA, Sioen I, Dalmeijer GW, Zock PL, et al. Intake
of phytosterols from natural sources and risk of cardiovascular disease in the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-the Netherlands (EPIC-NL) population.
Eur J Prev Cardiol. 2015; 22:1067–75.
107. Klingberg S, Ellegård L, Johansson I, Jansson JH, Hallmans G, Winkvist A. Dietary intake
of naturally occurring plant sterols is related to a lower risk of a first myocardial infarction
in men but not in women in northern Sweden. J Nutr. 2013; 143:1630–5.
108. Gylling H, Plat J, Turley S, Ginsberg HN, Ellegård L, Jessup W, et al. Plant sterols and
plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease.
Atherosclerosis. 2014; 232:346–60.
109. Cicero AFG, Colletti A, Bajraktari G, Descamps O, Djuric DM, Ezhov M, et al. Lipid-lowering
nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert
Panel. Nutr Rev. 2017; 75:731–67.
110. Shishikura Y, Khokhar S, Murray BS. Effects of tea polyphenols on emulsification of olive oil in a small intestine model system. J Agric Food Chem. 2006; 54:1906–13.
111. Babu PV, Liu D. Green tea catechins and cardiovascular health: an update. Curr Med
Chem. 2008; 15:1840–50.
112. Bozena Sosnowska, Peter Penson, and Maciej Banac. The role of nutraceuticals in the prevention
of cardiovascular disease. Cardiovasc Diagn Ther. 2017 Apr; 7(Suppl 1): S21–S31.
113. Onakpoya I, Spencer E, Heneghan C, Thompson M. The effect of green tea on blood
pressure and lipid profile: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical
trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014; 24:823–36.
114. Park CS, Kim W, Woo JS, Ha SJ, Kang WY, Hwang SH, et al. Green tea consumption improves
endothelial function but not circulating endothelial progenitor cells in patients
with chronic renal failure. Int J Cardiol. 2010;145(2):261.
115. Lin QF, Qiu CS, Wang SL, Huang LF, Chen ZY, Chen Y, et al. Cross-sectional study of the
relationship between habitual tea consumption and arterial stiffness. J Am Coll Nutr.
2016; 35:354–61.
116. Grassi D, Necozione S, Lippi C, Croce G, Valeri L, Pasqualetti P, et al. Cocoa reduces
blood pressure and insulin resistance and improves endothelium-dependent vasodilation
in hypertensives. Hypertension. 2005; 46:398–405.
117. Grassi D, Desideri G, Necozione S, di Giosia P, Barnabei R, Allegaert L, et al. Cocoa consumption
dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing
blood pressure in healthy individuals. Hypertens. 2015; 33:294–303.
118. Recio-Rodríguez JI, Gómez-Marcos MA, Patino-Alonso MC, Agudo-Conde C, Rodríguez-
Sánchez E, García-Ortiz L, et al. Cocoa intake and arterial stiffness in subjects with
cardiovascular risk factors. Nutr J. 2012; 11:8.
119. Ding S, Jiang J, Yu P, Zhang G, Zhang G, Liu X. Green tea polyphenol treatment attenuates
atherosclerosis in high-fat diet-fed apolipoprotein E-knockout mice via alleviating
dyslipidemia and up-regulating autophagy. PLoS One. 2017;12: e0181666.
120. Kurosawa T, Itoh F, Nozaki A, Nakano Y, Katsuda S, Osakabe N, et al. Suppressive effect
of cocoa powder on atherosclerosis in Kurosawa and Kusanagi-hypercholesterolemic
rabbits. J Atheroscler Thromb. 2005; 12:20–8.
121. Buijsse B, Feskens EJ, Kok FJ, Kromhout D. Cocoa intake, blood pressure, and cardiovascular
mortality: the Zutphen Elderly Study. Arch Intern Med. 2006; 166:411–7.
122. Vidavalur R, Otani H, Singal PK, Maulik N. Significance of wine and resveratrol in cardiovascular
disease: French paradox revisited. Exp Clin Cardiol. 2006; 11:217–25.
123. Jackson R.L., Greiwe J.S., Schwen R.J. Emerging evidence of the health benefits of S- equol,
an estrogen receptor -agonist. Nutr. Rev. 2011; 69:432–448. doi: 10.1111/j.1753-
124. Colacurci N., Chiantera A., Fornaro F., de Novellis V., Manzella D., Arciello A., Chiantera
V., Improta L., Paolisso G. Effects of soy isoflavones on endothelial function in healthy
postmenopausal women. Menopause. 2005; 12:299–307. doi: 10.1097/01. GME.0000
147017.23173.5B.
125. Yan Z, Zhang X, Li C, Jiao S, Dong W. Association between consumption of soy and risk
of cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies. Eur J Prev Cardiol.
2017; 24:735–47.
126. Lou D, Li Y, Yan G, Bu J, Wang H. Soy consumption with risk of coronary heart disease and
stroke: a meta-analysis of observational studies. Neuroepidemiology. 2016; 46:242–52.
127. Xu B, Cheng W, Lu X. The effect of Xuezhikang on oxidation of low-density lipoproteins
in vitro. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1999; 38:520–2.
128. Liu L, Zhao SP, Cheng YC, Li YL. Xuezhikang decreases serum lipoprotein(a) and C-reactive
protein concentrations in patients with coronary heart disease. Clin Chem. 2003;
49:1347–52.
129. Lin CP, Chen YH, Chen JW, Leu HB, Liu TZ, Liu PL, et al. Cholestin (Monascus purpureus
rice) inhibits homocysteine-induced reactive oxygen species generation, nuclear factorkappaB
activation, and vascular cell adhesion molecule-1 expression in human aortic
endothelial cells. J Biomed Sci. 2008; 15:183–96.
130. Hsieh YL, Yeh YH, Lee YT, Huang CY. Protective effects of cholestin on ethanol induced
oxidative stress in rats. J Sci Food Agric. 2015; 95:799–808.
131. Cicero AF, Derosa G, Parini A, Maffioli P, D’Addato S, Reggi A, et al. Red yeast rice improves
lipid pattern, high-sensitivity C-reactive protein, and vascular remodeling parameters
in moderately hypercholesterolemic Italian subjects. Nutr Res.
132. Zhao SP, Liu L, Cheng YC, Shishehbor MH, Liu MH, Peng DQ, et al. Xuezhikang, an extract
of cholestin, protects endothelial function through antiinflammatory and lipid-lowering
mechanisms in patients with coronary heart disease. Circulation. 2004;
110:915–20.
133. Zheng J, Xiao T, Ye P, Miao D, WH. Xuezhikang reduced arterial stiffness in patients with
essential hypertension: a preliminary study. Braz J Med Biol Res. 2017:50–e6363.
134. Lu Z, Kou W, Du B, Wu Y, Zhao S, Brusco OA, et al. Effect of Xuezhikang, an extract
from red yeast Chinese rice, on coronary events in a Chinese population with previous
myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008; 101:1689–93.
135. Xu MG, Wang JM, Chen L, Wang Y, Yang Z, Tao J. Berberine-induced mobilization of circulating
endothelial progenitor cells improves human small artery elasticity. J Hum
136. Cheng F, Wang Y, Li J, Su C, Wu F, Xia WH, et al. Berberine improves endothelial function
by reducing endothelial microparticles-mediated oxidative stress in humans. Int J Cardiol.
2013; 167:936–42.
137. Li Y, Wang P, Chai MJ, Yang F, Li HS, Zhao J, et al. Effects of berberine on serum inflammatory
factors and carotid atherosclerotic plaques in patients with acute cerebral ischemic
stroke. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2016; 41:4066–71.
138. Parsamanesh N, Moossavi M, Bahrami A, Butler AE, Sahebkar A. Therapeutic potential
of curcumin in diabetic complications. Pharmacol Res. 2018 Sep 13. pii: S1043-
6618(18)30778-3.
139. Karimian MS, Pirro M, Johnston TP, Majeed M, Sahebkar A. Curcumin and endothelial
function: evidence and mechanisms of protective effects. Curr Pharm Des. 2017;
23:2462–73.
140. Campbell MS, Fleenor BS. The emerging role of curcumin for improving vascular dysfunction:
a review. Crit Rev Food Sci Nutr 2017;29(Jun):1–10.
141. Santos-Parker JR, Strahler TR, Bassett CJ, Bispham NZ, Chonchol MB, Seals DR. Curcumin
supplementation improves vascular endothelial function in healthy middle-aged and
older adults by increasing nitric oxide bioavailability and reducing oxidative stress. Aging
(Albany NY). 2017; 9:187–208. In this interventional study, a 12-week oral supplementation
with curcumin improved resistance artery endothelial function by increasing nitric
oxide bioavailability and reducing oxidative stress.
142. Oliver JM, Stoner L, Rowlands DS, Caldwell AR, Sanders E, Kreutzer A, et al. Novel form
of curcumin improves endothelial function in young, healthy individuals: a double-blind
placebo-controlled study. J Nutr Metab. 2016; 2016:1089653.
143. Cicero AF, Morbini M, Rosticci M, D” Addato S, Grandi E, Borghi C. Middle-term dietary
supplementation with red yeast rice plus coenzyme Q10 improves lipid pattern, endothelial
reactivity and arterial stiffness in moderately hypercholesterolemic subjects. Ann
Nutr Metab. 2016; 68:213–9.
144. Pirro M, Mannarino MR, Ministrini S, Fallarino F, Lupattelli G, Bianconi V, et al. Effects of
a nutraceutical combination on lipids, inflammation and endothelial integrity in patients
with subclinical inflammation: a randomized clinical trial. Sci Rep. 2016; 6:23587.
145. Cicero AF, Colletti A, Rosticci M, Grandi E, Borghi C. Efficacy and tolerability of a combined
lipid-lowering nutraceutical on cholesterolemia, hs-CRP level and endothelial function in
moderately hypercholesterolemic subjects. J Biol Regul Homeost Agents. 2016; 30:593–8.
