NUTRACEUTICA E COLESTEROLEMIA

Le malattie cardiovascolari rappresentano tuttora la principale causa di morte nei paesi con stile di vita occidentale (Gulizia MM et al, 2016) ed è stato ampiamente dimostrato come la presenza di elevati livelli circolanti di colesterolo contribuisca in modo determinante allo sviluppo e alla progressione di queste patologie.

Le terapie farmacologiche attualmente disponibili per il controllo dell’ipercolesterolemia, in particolare le statine, consentono di controllare efficacemente i livelli di colesterolo nel sangue in molti pazienti. Nonostante ciò, rimane comunque una quota di pazienti in cui il trattamento farmacologico non raggiunge i livelli di colesterolemia desiderati, che non tollera le terapie farmacologiche (Gulizia MM et al, 2016) o che, pur raggiungendo i livelli desiderati di colesterolemia, sviluppa patologie cardiovascolari su base aterosclerotica (rischio cardiovascolare residuo). Esiste anche una quota di soggetti che rifiuta il trattamento con questi farmaci.

Per questi pazienti, come per i soggetti in prevenzione primaria, con colesterolemia moderatamente elevata e rischio cardiovascolare ridotto, ma che necessitano di una gestione clinica dello stesso, la nutraceutica offre soluzioni che, se usate nel modo corretto, possono contribuire al controllo dell’ipercolesterolemia e del rischio cardiovascolare ad essa associato.

Intorno al mondo della nutraceutica, nonostante il crescente interesse da parte dei consumatori e delle aziende produttrici, permangono ancora numerosi aspetti non completamente chiariti, soprattutto nell’opinione del Medico. Questo può essere dovuto a vari fattori, quali la mancanza di informazioni dettagliate sui prodotti, sui loro effetti sia positivi che negativi, sulla solidità degli studi clinici, ma soprattutto riguardo alla parte normativa che regola la messa in commercio e al processo di autorizzazione dei claim salutistici.

Un aspetto centrale per un corretto utilizzo dei nutraceutici è la consapevolezza che il prodotto nutraceutico non va inteso come sostituto del farmaco, ma come vero e proprio supplement (concetto ancora non del tutto recepito nel nostro Paese), da associare al miglioramento degli stili di vita ed eventualmente da affiancare (“add-on therapy”) al programma terapeutico di prevenzione (in questo caso specifico metabolico-cardiovascolare). Lo stesso fatto che la maggior parte degli integratori alimentari siano proposti, come da normativa, nelle stesse forme farmaceutiche dei farmaci (capsule, compresse, granulare solubile…) crea una certa confusione nel consumatore che è indotto, talora, a considerare i prodotti nutraceutici dei veri e propri farmaci. Questi elementi, che possono avere un effetto fuorviante, non devono far pensare che l’integratore abbia necessariamente un ruolo fondamentale o primario nella terapia. È importante che il Medico che segue il paziente sia consapevole del corretto posizionamento dell’integratore nello schema terapeutico.

La persona che utilizza nutraceutici deve essere quindi indirizzata ad un uso corretto e consapevole degli stessi. Per questo è importante che gli operatori della salute, in primo luogo il Medico di Medicina Generale e il Farmacista, con i quali il paziente si interfaccia più spesso, siano a conoscenza non solo degli effetti (positivi e negativi) dei vari prodotti che hanno a disposizione, ma anche delle caratteristiche intrinseche che differenziano i nutraceutici dai farmaci, dei processi di produzione e degli aspetti regolatori (per valutarne la qualità), oltre che delle specifiche indicazioni di utilizzo e conservazione.

Un altro aspetto fondamentale per un utilizzo ottimale dei nutraceutici è, come anticipato, proprio la consapevolezza che questi prodotti sono diversi dai farmaci, pur avendo l’aspetto di una forma farmaceutica. Sia nelle loro caratteristiche chimico- fisiche che biologiche (basti pensare ai probiotici che sono organismi vivi), ma anche in relazione ai lori effetti salutistici nell’uomo, spesso diversi rispetto ai farmaci. Questo è un aspetto cruciale per quanto riguarda la valutazione dell’efficacia dei nutraceutici in relazione alla regolamentazione del loro utilizzo e alla sperimentazione clinica ad essi correlata.

Nonostante una certa variabilità nei risultati e la mancanza ancora di dati sul lungo termine, mirati a valutare end-point importanti (ad esempio, gli eventi cardiovascolari), evidenze scientifiche sempre più numerose stanno via via delineando con maggiore precisione le caratteristiche di efficacia di vari prodotti nutraceutici con presunta azione ipocolesterolemizzante.

A questo proposito è di recente pubblicazione il “Position Statement” della SID (Società Italiana di Diabetologia) e della SISA (Società Italiana per lo Studio della Arteriosclerosi) su “Nutraceutici per il trattamento dell’ipercolesterolemia” (http://www.siditalia.it/clinica/linee-guida-societari/send/80-linee-guida-documenti- societari/2604-position-statement-sid-sisa-nutraceutici-per-il-trattamento-dell- ipercolesterolemia) che ha preso in considerazione alcuni dei principali nutraceutici con presunta azione ipocolesterolemizzante (tra cui fibre, fitosteroli, riso rosso fermentato e berberina) valutandone i livelli di evidenza circa l’efficacia ipocolesterolemizzante dimostrata in studi di intervento nell’uomo.

Da sottolineare, inoltre, come negli ultimi anni sia aumentato l’interesse verso  il microbiota intestinale e il legame tra la perdita di equilibrio di questo delicato ecosistema e molte condizioni patologiche umane, anche di tipo sistemico, tra cui le dislipidemie. Diversi studi hanno indagato la possibilità di modulare, per mezzo di probiotici, la microflora intestinale quale target per il controllo delle malattie cardiovascolari, con evidenze specifiche per alcuni ceppi di probiotici circa i benefici sulla colesterolemia totale e C-LDL.

Scopo della presente pubblicazione è quindi quello di fornire, a Medici e Farmacisti, una panoramica sui prodotti nutraceutici che vantano effetti documentati di riduzione dei livelli circolanti di colesterolo e spunti utili per migliorare, anche mediante questi prodotti, la gestione dell’ipercolesterolemia stessa, secondo un approccio interprofessionale di condivisione e collaborazione.

Proprio l’utilizzo di prodotti nutraceutici in questo ambito può infatti fornire una ulteriore possibilità di dialogo tra i vari professionisti della salute che, insieme, possono sfruttare appieno le potenzialità di questi prodotti.

4.1  Il nuovo interesse verso la nutraceutica

Nata dalla fusione dei termini “nutrizione” e “farmaceutica”, la parola nutraceutica definisce la scienza che indaga gli alimenti, o componenti di essi, con effetti benefici per la salute (De Felice S, 1989).

Fanno parte dei nutraceutici un gran numero di composti tra cui gli integratori alimentari e gli alimenti funzionali (arricchiti), così come i preparati a base di piante officinali (Gulizia MM et al, 2016), i probiotici e i prebiotici.

Per alcuni nutraceutici, l’EFSA (European Food Safety Authority), basandosi sulla letteratura scientifica e le evidenze disponibili, ha autorizzato specifiche indicazioni (i cosiddetti claim) nutrizionali e salutistiche, regolamentando così anche la comunicazione al pubblico (Marangoni F, 2016).

L’interesse verso i nutraceutici è aumentato nel corso degli ultimi anni sia da parte dei consumatori, che dimostrano un interesse sempre maggiore verso questa tipologia di prodotti, sia da parte delle aziende, disposte a investire sempre di più in questo settore. Anche le cosiddette big pharma stanno creando al loro interno divisioni dedicate ai prodotti nutraceutici, mentre si osserva la nascita di nuove start-up rivolte al mondo della nutraceutica (solo in Italia se ne contano oltre 1400) (Convegno Federsalus – Milano, luglio 2016).

Anche dal punto di vista scientifico vi è un accresciuto interesse verso i nutraceutici, sia alla classe nel suo complesso, sia ai presunti benefici di alcuni di essi sui livelli lipidici. In questo ambito, un particolare interesse è rivolto al ruolo determinante del microbiota intestinale (il complesso dei microrganismi intestinali) nella modulazione della salute a diversi livelli e come potenziale target anche nella gestione della colesterolemia.

4.2  Ipercolesterolemia e rischio cardiovascolare

Come già sottolineato, l’ipercolesterolemia è uno tra i principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. La presenza di livelli elevati di colesterolo nel sangue si accompagna infatti a un aumento significativo di morbilità e mortalità cardiovascolare e numerosi studi hanno dimostrato una relazione lineare tra colesterolemia e rischio cardiovascolare (Gulizia MM et al, 2016; Position Statement SID-SISA, 2016).

I valori desiderabili delle varie frazioni lipidiche nella popolazione generale sono elencati in Tabella 1.

Tabella 1 – Valori desiderabili secondo le Linee-Guida Europee (Reiner Z et al, 2011; Perk J et al, 2012; Nordestgaard BG et al., 2016).

VALORE DESIDERABILE

I valori desiderabili riportati si riferiscono a soggetti a rischio cardiovascolare basso/moderato. Per i soggetti a rischio alto o molto alto, i valori desiderabili possono essere inferiori.

Le linee guida indicano la riduzione del C-LDL come uno degli interventi più importanti al fine di diminuire il rischio di eventi cardiovascolari (Gulizia MM et al, 2016). La riduzione del C-LDL si associa infatti ad una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari, sia in prevenzione primaria che secondaria (Position Statement SID- SISA, 2016).

In alcuni casi i livelli di colesterolo possono essere controllati con variazioni dello stile di vita (soprattutto alimentazione e attività fisica), in altri casi è invece necessario intervenire anche con appropriate terapie farmacologiche (Gulizia MM et al, 2016).

Gli interventi di riduzione dei livelli di colesterolo devono considerare sia il valore assoluto iniziale della colesterolemia, sia il livello di rischio cardiovascolare globale del paziente, stimato con specifici algoritmi o carte del rischio (Position Statement SID-SISA, 2016).

Oggi si hanno a disposizione diversi algoritmi per la valutazione del rischio globale, basati su studi osservazionali, tra questi quello statunitense di Framingham (D’Agostino RB, 2008; https://www.framinghamheartstudy.org/index.php), l’europeo SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) (Conroy RM,2003; http://www.escardio.org) e le carte del rischio italiane del Progetto Cuore (Giampaoli S, 2007; http://www.cuore.iss.it).

Lo scopo delle carte del rischio (o dei relativi algoritmi) è quello di stimare la probabilità di andare incontro ad un evento cardiovascolare maggiore fatale e/o non fatale (infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, ictus) (Gulizia MM et al, 2016).

In particolare, l’algoritmo Cuore dell’Istituto Superiore della Sanità calcola la probabilità di essere colpiti da un primo evento fatale o non fatale coronarico o cerebrovascolare nei successivi 10 anni. È costruito sulla base di otto fattori di rischio (età, sesso, abitudine al fumo, diabete mellito, colesterolemia totale e HDL, pressione sistolica, terapia antipertensiva). È calcolabile negli individui di età compresa tra 35 e 69 anni esenti da precedente evento cardiovascolare. I soggetti sono così classificati: a rischio elevato (≥ 20%), a rischio moderato (tra il 3% e il 19,9%) e basso (< al 3%).

Lo SCORE dell’European Society of Cardiology considera tra i fattori di rischio l’età (40-65 anni), il sesso, il colesterolo totale, la pressione arteriosa sistolica e il fumo e calcola la probabilità di eventi cardiovascolari fatali a 10 anni, classificando i soggetti nelle seguenti classi di rischio: basso (<  1%), moderato (tra ≥ 1% e < 5%), alto (tra ≥ 5% e < 10%), molto alto (≥ 10%). I soggetti con dislipidemie familiari sono automaticamente classificati nella classe di rischio “alto”, mentre i soggetti che hanno già avuto un evento nella classe di rischio “molto alto” (Tabella 2).

Esistono delle tabelle di conversione del rischio Cuore-ISS → SCORE-ESC e viceversa (Tabella 3).

Bisogna comunque ricordare che il rischio cardiovascolare così calcolato può essere incrementato dalla presenza di ulteriori fattori di rischio (ad esempio, una elevata adiposità viscerale o la familiarità per eventi cardiovascolari precoci) o danni d’organo non inclusi negli algoritmi e di cui i clinici dovrebbero tenere conto.

Tabella 2 – Categorie di rischio secondo le Linee Guida ESC 2016 per la gestione delle dislipidemie (Catapano AL et al, 2016).

Tabella tratta da: Catapano AL et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii: ehw272.

Tabella 3 – Corrispondenza dei livelli di rischio tra carte SCORE e Cuore (Gulizia MM et al, 2016).

Tabella tratta da: Gulizia MM et al. G Ital Cardiol 2016; vol 17; suppl 1 al n 6.

I target del C-LDL, secondo le nuove Linee Guida ESC 2016 per la gestione delle dislipidemie, in base ai vari livelli di rischio cardiovascolare, sono elencati in Tabella 4.

Bisogna ricordare comunque che la riduzione del C-LDL, pur essendo di fondamentale importanza, non annulla completamente il rischio cardiovascolare del soggetto (rischio cardiovascolare residuo).

Tabella 4 – Target del C-LDL, del colesterolo non-HDL, del colesterolo HDL e dei trigliceridi in base al livello di rischio CV, secondo le Linee Guida ESC 2016 per la gestione delle dislipidemie (Catapano AL et al, 2016).

aIl termine “valore basale” per il C-LDL si riferisce a quello in assenza di qualsiasi farmaco ipolipemizzante Tabella tratta da: Catapano AL et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii: ehw272.

L’attuale nota 13 AIFA fa riferimento per il calcolo del rischio cardiovascolare allo SCORE ESC, anche se, nell’ambito del rischio “moderato”, differenzia tra rischio “medio” (SCORE 2-3%) e rischio “moderato” (SCORE 4-5%). I soggetti con rischio cardiovascolare = 1% sono allocati dunque nella categoria rischio “basso” invece che in quella con rischio “moderato”. Nei pazienti con rischio basso (SCORE 0-1%), la nota 13 non consente la rimborsabilità delle statine.

I target di colesterolo LDL in base al livello di rischio cardiovascolare ESC modificato secondo la nota 13 AIFA sono elencati in Tabella 5.

Tabella 5 – Riformulazione del rischio cardiovascolare secondo lo SCORE ESC e relativi target del C-LDL nella nota 13 AIFA (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it).

*per i pazienti con livello di rischio basso (SCORE 0-1%) è indicata solamente la modifica dello stile di vita. Tabella tratta da: nota 13, AIFA. Il testo completo della nota 13 è disponibile sul sito dell’AIFA (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it).

4.3   Principali nutraceutici ed effetti sulla colesterolemia

È ben noto come il primo approccio nella gestione della persona con ipercolesterolemia lieve o moderata sia il miglioramento degli stili di vita, con ottimizzazione della nutrizione, aumento della attività fisica e, ove presente, sospensione definitiva del fumo. Ciò va ovviamente mantenuto e consolidato nel tempo anche se vengono successivamente assunti farmaci o prodotti nutraceutici specifici.

I composti ad azione nutraceutica con attività ipocolesterolemizzante dimostrata o anche solamente ipotizzata, presenti sul mercato, sono numericamente in continuo aumento. La ricerca scientifica ha prodotto numerosi studi clinici e sperimentali sul tema, anche se talvolta i risultati ottenuti si sono mostrati contrastanti e, spesso, hanno evidenziato importanti limiti metodologici.

Con l’intento di migliorare la conoscenza di Medici e Farmacisti, alcuni documenti e articoli scientifici sono stati prodotti al riguardo (per un approfondimento, consultare: “Position Statement” della Società Italiana di Diabetologia e della Società Italiana per lo Studio dell’Arteriosclerosi su “Nutraceutici per il trattamento dell’ipercolesterolemia”, disponibile all’indirizzo http://www.siditalia.it/clinica/linee-guida-societari/send/80- linee-guida-documenti-societari/2604-position-statement-sid-sisa-nutraceutici-per-il- trattamento-dell-ipercolesterolemia; Mannarino MR, 2014).

Tra i nutraceutici con attività documentata in termini di controllo della colesterolemia, vi sono i prebiotici, le fibre, i fitosteroli e gli stanoli, l’estratto di riso rosso fermentato (Monascus purpureus) e la berberina (Tabella 6).

Tabella 6 – Nutraceutici con attività documentata in termini di riduzione della colesterolemia.

La niacina o vitamina PP è un altro composto con attività positive sul metabolismo lipidico, quali l’inibizione della lipolisi a livello del tessuto adiposo, la riduzione della disponibilità di acidi grassi per la sintesi epatica di trigliceridi e la diminuzione della velocità di sintesi delle VLDL, con riduzione di C-LDL.

Il coenzima Q10, spesso inserito in prodotti nutraceutici, è coinvolto nella produzione di energia come trasportatore di protoni ed elettroni tra complessi enzimatici mitocondriali, ha attività antiossidante e un possibile ruolo nel controllo della colesterolemia.

Sebbene una trattazione completa ed esaustiva della tematica non sia lo scopo di questo documento, si ricorda che una azione ipocolesterolemizzante di entità variabile, e non sempre confermata da tutti gli studi, è stata evidenziata per la soia e alcuni suoi derivati (isolati proteici), i policosanoli, l’astaxantina, e altri composti. Interessante, anche se non ancora completamente validata, è anche la possibilità di contrastare la formazione di LDL ossidate, e quindi più aterogene, mediante assunzione di composti antiossidanti.

Frequentemente i prodotti nutraceutici per il controllo della colesterolemia sono proposti come associazioni, in modo da sfruttare diversi meccanismi d’azione e combinare in modo additivo l’attività dei vari componenti. Alcuni di questi prodotti sono stati oggetto di studi clinici e meta-analisi (Ruscica M et al, 2014; Pirro M et al, 2016).

A questa serie di prodotti nutraceutici con azione ipocolesterolemizzante occorre aggiungere anche i probiotici, dato che alcuni studi con specifici ceppi di probiotici hanno dimostrato benefici per quanto riguarda i livelli lipidici circolanti. Ai probiotici, e più in generale al microbiota intestinale, vengono dedicate alcune delle successive sezioni.

Figura 1 – Principali step della via di sintesi del colesterolo.

HMG-CoA: 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA; HMG-CoA reduttasi: 3-idrossi-3-metil- glutaril-CoA reduttasi.