Il trattamento combinato con berberina e probiotici come regime efficace per migliorare l’iperlipidemia postprandiale nei pazienti con diabete di tipo 2

L’iperlipidemia è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), in particolare se associata all’iperglicemia e al diabete di tipo 2 (T2D). Gli attuali criteri diagnostici e gli obiettivi terapeutici si basano sulla valutazione della lipidemia a digiuno (FL). Tuttavia, sempre più evidenze hanno sostenuto che un alto livello di lipidemia non a digiuno (nFL), costituito principalmente dalla lipidemia postprandiale (PL), è anche un importante fattore di rischio CVD5-8 e diversi Paesi stanno attualmente modificando le loro linee guida verso un consenso sulla misurazione di un profilo lipidico per la previsione del rischio cardiovascolare nello stato non a digiuno. Gli individui si trovano principalmente in uno stato di non digiuno durante un ciclo regolare di 24 ore e i campioni non a digiuno semplificherebbero il campionamento del sangue e ridurrebbero al minimo il rischio di ipoglicemia, in particolare per i soggetti affetti da diabete. Inoltre, l’iperlipidemia postprandiale è una caratteristica comune dei pazienti diabetici insulino-resistenti ed è stata raccomandata per la valutazione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche correlate al diabete di tipo 2. Pertanto, la gestione sia della lipidemia a digiuno che della lipidemia postprandiale nel diabete di tipo 2 dovrebbe essere necessaria per ottenere un migliore controllo della lipidemia complessiva e dei rischi di malattia cardiovascolare, mentre, ad eccezione dell’inibitore del Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) (Ezetimibe), sono pochi i regimi sviluppati per colpire la PL o entrambe.

A differenza della lipidemia a digiuno, che deriva principalmente dalle lipoproteine di origine epatica, le alterazioni della lipidemia postprandiale sono costituite dall’assorbimento intestinale dei lipidi, dalla secrezione di lipoproteine e dalla produzione di chilomicroni, e recentemente si è scoperto che sono strettamente correlate alle alterazioni del microbiota intestinale, indicando che per la lipidemia postprandiale è possibile sviluppare bersagli farmacologici diversi da quelli della lipidemia a digiuno. Il microbiota intestinale è coinvolto nell’assorbimento dei lipidi nell’intestino dell’ospite e nelle regolazioni del metabolismo lipidico in altri organi metabolici che contribuiscono alle alterazioni del profilo lipidomico dell’ospite. Tuttavia, in contrasto con le prove di associazione accumulate, l’intricato crosstalk tra il microbiota e le alterazioni lipidomiche della circolazione dell’ospite è lungi dall’essere completamente chiarito.

La berberina (BBR), un alcaloide vegetale estratto dall’erboristeria cinese Coptis chinensis (Huanglian), è nota per aumentare l’assorbimento delle LDL da parte del fegato e l’imbrunimento dell’adipe. Recentemente è stato riconosciuto l’impatto della berberina sul microbiota intestinale e il suo effetto sui disturbi metabolici. I probiotici, come i ceppi di Bifidobacterium, migliorano la dislipidemia, attraverso il legame con il colesterolo, il blocco dell’assorbimento intestinale dell’ospite o l’alterazione della segnalazione degli acidi biliari da parte dell’ospite. Sia la berberina che i probiotici sono definiti agenti nutraceutici ipolipemizzanti, in considerazione dei loro effetti sull’abbassamento della lipidemia a digiuno. Non è noto se la berberina o i probiotici abbassino anche la lipidemia non a digiuno, mentre i loro effetti sul microbioma intestinale suggeriscono che potrebbero essere misure candidate idonee per il trattamento della lipidemia postprandiale. Lo studio ha confermato che l’effetto antidiabetico della berberina potrebbe essere mediato dal suo effetto sul metabolismo microbico intestinale degli acidi biliari e che l’integrazione con probiotici può migliorare l’effetto ipoglicemizzante della berberina nei partecipanti di età superiore ai 50 anni. Tuttavia, i probiotici non sono in grado di migliorare l’effetto della berberina sulla riduzione della lipidemia a digiuno né nell’intera coorte né nel sottogruppo di età avanzata. Questo ha spinto i ricercatori a chiedersi come il trattamento combinato di berberina e probiotici, o uno dei due, possa esercitare un beneficio sulla riduzione della lipidemia postprandiale e se il loro impatto sul microbiota intestinale possa contribuire a questo effetto.

Per raggiungere questo obiettivo, in questo studio è stata confrontata la lipidemia in campioni di sangue postprandiale raccolti da pazienti con diabete di tipo 2 assegnati ai quattro gruppi di trattamento dello studio PREMOTE: placebo (Plac), probiotici da soli (Prob), berberina da sola (BBR) e probiotici combinati con berberina. È stato esplorato, ulteriormente, il potenziale meccanismo di base attraverso l’analisi multiomica e genomica comparativa con verifica sperimentale in coltura in vitro.

La lipidemia a digiuno ematica (120 minuti dopo l’assunzione di 100 g di carboidrati standard) è stata esaminata in 365 partecipanti con diabete di tipo 2. L’utilizzo di probiotici e berberina sono risultati superiori a berberina o probiotici da soli nel migliorare i livelli di colesterolo totale postprandiale (pTC) e di colesterolo lipoproteico a bassa densità (pLDLc) con una diminuzione di più specie di metaboliti lipidomici postprandiali dopo 3 mesi di follow-up. Questo effetto è stato collegato alle variazioni del livello di Bifidobacterium breve fecale in risposta al trattamento con la sola berberina o con probiotici e berberina. Nel genoma di questo ceppo di Bifidobacterium breve sono stati identificati quattro geni fadD che codificano l’acil-CoA sintetasi a catena lunga e sono stati attivati trascrizionalmente da berberina. Il trattamento in vitro con berberina ha ridotto ulteriormente la concentrazione di FFA nel terreno di coltura di Bifidobacterium breve rispetto al veicolo. Pertanto, l’attivazione di fadD da parte della berberina potrebbe potenziare l’importazione e la mobilizzazione di FFA in Bifidobacterium breve e diluire i lipidi intraluminali per l’assorbimento, mediando l’effetto di Prob+BBR sulla lipidemia a digiuno. Lo studio ha confermato che berberina e Probiotici possono esercitare un effetto ipolipemizzante sinergico sulla lipidemia a digiuno, agendo come un serbatoio di lipidi intestinali per ottenere un migliore controllo della lipidemia e del rischio malattia cardiovascolare nel diabete di tipo 2