Gli UV, oltre al danno diretto al DNA che provoca anche l’insorgenza di neoplasie, attivano recettori sulla superficie dei cheratinociti e dei fibroblasti che portano alla degradazione del collagene nella matrice extracellulare e all’inibizione della sua sintesi. La riparazione del collagene susseguente al danno solare non è perfetta e produce cicatrici solari che ripetendosi negli anni diventano clinicamente visibili, come atrofia, secchezza e rugosità: i segni del fotoaging. Il fotoaging è più evidente negli individui con pelle più chiara i quali manifestano più precocemente discromie e rughe e si pensa che l’80% dell’invecchiamento del viso sia dovuto al fotoaging.
Le più importanti vie di segnalazione regolate dallo stress ossidativo indotto da UV (Fig.1) sono:
• la via delle MAPK che aumenta l’espressione delle metalloproteinasi della matrice extracellulare (MMPs) con conseguente degradazione del collagene e contemporanea inibizione della sua sintesi
• la via del fattore di trascrizione NF-kB che attiva citochine e prostaglandine infiammatorie come IL1, IL-6, TNF-α e le PGE2
• la via del fattore di trascrizione Nrf2 che è considerato il principale regolatore della difesa antiossidante endogena per la sua capacità di controllare l’espressione di numerosi geni che codificano per enzimi antiossidanti e antinfiammatori, tra cui la glutatione perossidasi, la glutatione transferasi, la glutamilcisteinil ligasi, e la superossido dismutasi.
A seguito del tipo di radiazione UV e del fototipo, si producono scottatura solare, immunosoppressione, fotoaging e neoplasie cutanee. L’immunosoppressione che aumenta il rischio di neoplasie cutanee è indotta dall’azione sinergica delle radiazioni UVB, UVA e dalla isomerizzazione dell’acido trans-urocanico nella sua forma cis- che inibisce la funzione delle cellule di Langerhans.
Fotoprotezione sistemica
Il danno da UV può essere limitato con indumenti adeguati, con prodotti per la protezione solare, che sono le misure più importanti per prevenire il fotoaging e l’insorgenza di neoplasie, e con un trattamento locale o sistemico a base di antiossidanti o di principi attivi che per la loro azione schermante, antiossidante, antinfiammatoria e immunomodulante stimolano le difese antiossidanti e i meccanismi riparativi endogeni. In condizioni normali e in soggetti sani e nutriti correttamente il danno ossidativo viene riparato quasi completamente. Una dieta ricca di vitamina C, verdura, legumi, acidi grassi essenziali, olio di oliva, e povera di grassi e carboidrati, contrasta gli effetti dell’aging e migliora l’aspetto della cute anche in tarda età, anche se in condizioni eccezionali come l’esposizione al sole estivo è di aiuto ma non sufficiente. La protezione solare endogena ha una protezione più bassa dei prodotti solari topici, ma ha il vantaggio di coprire l’intero arco della giornata, ed è proprio l’esposizione continua non protetta dai prodotti solari, più che quella occasionale, che contribuisce maggiormente al fotoaging. Le molecole ideali da utilizzarsi nella fotoprotezione sistemica devono raggiungere la cute in quantità sufficiente, essere sicure perché devono essere impiegate per lunghi periodi di tempo, schermare la radiazione solare, neutralizzare le specie reattive, avere un’azione antinfiammatoria, stimolare o ripristinare le difese antiossidanti endogene, ponendo la cellula nelle migliori condizioni possibili per riparare il danno subito. Per non creare squilibri nel sistema antiossidante endogeno e per non incorrere in dosaggi elevati, i supplementi dovrebbero essere formulati con più principi attivi ad azione sinergica.
Vitamine
La vitamina C ha un’azione antiossidante, immunostimolante, favorisce la riparazione delle ferite, protegge le strutture cellulari e il DNA dai danni delle specie reattive dell’ossigeno e, rigenerando la vitamina E, protegge indirettamente gli acidi grassi polinsaturi di membrana dal danno ossidativo. Con la sua azione antiossidante inibisce la degradazione del collagene e ne aumenta sintesi e maturazione, rallentando così l’insorgenza delle rughe. La combinazione di vitamina C (2g/die) e vitamina E (1000 IU di α-tocoferolo) per os, una settimana prima dell’esposizione agli UV, riduce la scottatura solare e aumenta la MED (minimal erythema dose) del 21%. Se si prolunga la somministrazione per tre mesi, si osserva la diminuzione della formazione di dimeri di timina e un aumento significativo della MED del 41% (2). Un supplemento contenente vitamina C (Ascorbato di Sodio 45 mg), vitamina A (Retinil Palmitato 600 μg), vitamina E (Tocoferil Acetato 10 mg), zinco (Zinco Solfato Monoidrato 7 mg) e collagene idrolizzato (10g) assunto una volta al giorno per 90 giorni riduce le rughe, migliora la densità dermica, la larghezza dei pori e l’elasticità cutanea esercitando un’azione significativa contro l’aging cutaneo (3). La somministrazione per via topica della vitamina C aumenta i livelli cutanei da 27 a 40 volte rispetto all’assunzione per os e può essere quindi affiancata efficacemente alla supplementazione orale.
Nicotinamide
La nicotinamide è il costituente fondamentale del coenzima redox NAD ed è fondamentale per la sintesi di ATP. La radiazione UV diminuisce il quantitativo di NAD cutaneo provocando una crisi energetica che impedisce una normale funzione immunitaria e un’ottimale riparazione del DNA. L’assunzione di nicotinamide in individui sani alle dosi di mg 500/die o mg 1500/die per una settimana riduce l’immunosoppressione cutanea e, alle dosi di 1000 mg/die in due somministrazioni per 4 mesi, limita l’insorgenza di cheratosi attiniche (4).
β-carotene
I carotenoidi come il licopene, il β-carotene, la zeaxantina e la luteina con i loro doppi legami coniugati hanno una spiccata proprietà antiossidante e sono tra i più efficaci scavenger naturali dell’ossigeno singoletto e del radicale perossilico. La supplementazione con β-carotene protegge anche dall’immunosoppressione fotoindotta. L’azione scavenger è aumentata dall’associazione dei carotenoidi con altri antiossidanti come la vitamina E o C. Il β-carotene non è tossico e l’assunzione fino a 7 mg/die è considerata sicura eccetto che nei fumatori e nei lavoratori dell’amianto. Il β-carotene alle dosi di 20 mg/die per almeno 10 settimane riduce l’eritema indotto da UV del 40-50% nonostante il suo SPF (Sun Protection Factor) non raggiunga il valore di 4(5). La riduzione dell’eritema si ha anche con l’assunzione di una miscela di carotenoidi formata da β-carotene, luteina e licopene (8 mg per ciascuno/die) per 12 settimane (6). La radiazione UV è uno dei fattori che predispongono all’insorgenza del melasma. In 68 donne brasiliane con melasma, di un’età compresa tra i 30 e i 60 anni, e con fototipo III, IV o V (Fitzpatrick), l’applicazione topica durante la stagione estiva di un prodotto per la protezione solare (SPF 60) associata a una supplementazione con un prodotto commerciale contenente beta-carotene, licopene e Lactobacillus johnsonii ha ridotto il melasma dell’8,5% secondo la scala di Taylor (7). Questi dati suggeriscono che alle nostre latitudini e in soggetti con fototipi più chiari, un trattamento continuo con β-carotene o associato a licopene e Lactobacillus johnsonii possa avere un azione efficace sul melasma. Dopo 4 settimane di assunzione di frullati con frutta ricca di carotenoidi, la cute assume una tonalità giallo arancio che rende il viso più attraente perché i carotenoidi, che diminuiscono nelle infezioni, sono un marker di salute e dieta sana (8).
Minerali
I minerali sono essenziali per l’attività degli enzimi antiossidanti e devono essere assunti con la dieta o con la supplementazione. Il rame, lo zinco e il manganese sono componenti essenziali della superossidodismutasi, il selenio della glutatione perossidasi (GPx) e il ferro della catalasi. Lo zinco ha anche un’azione antiossidante per il suo legame con i gruppi tiolici (-SH) delle membrane cellulari che protegge dall’ossidazione e per l’induzione della sintesi delle metallotioneine che, sequestrando i metalli, impediscono la formazione dei radicali liberi. Essendo lo zinco in competizione, per l’assorbimento intestinale, con il rame e il ferro, e dato che la carenza di ferro e zinco sono frequenti e possono presentarsi contemporaneamente, se la supplementazione con zinco è protratta, si possono aggiungere al supplemento 1-2 mg di rame (9). La supplementazione con silicio stabilizzato con colina (10 mg/die per 20 settimane) migliora l’aspetto e le proprietà meccaniche della pelle nelle donne affette da fotoaging. La deficienza di selenio diminuisce le difese antiossidanti e aumenta lo stress ossidativo in seguito all’esposizione agli UV.
Polifenoli
I polifenoli hanno un’attività antiossidante, anticancro ed estrogenica. La loro attività antiossidante e quindi anche antinfiammatoria è dovuta ai gruppi funzionali, soprattutto idrossilici, legati agli anelli aromatici e alla delocalizzazione elettronica sulle strutture alifatiche e aromatiche, susseguente alla formazione del radicale fenolico. Gli effetti anticancro sono dovuti all’azione su diverse vie di segnalazione cellulare tra cui la via delle MAPK, i fattori di trascrizione NF-kB e AP-1, e i loro geni bersaglio codificanti per COX-2 e VEGF, mentre l’azione estrogenica è mediata dagli isoflavoni. Il Picnogenolo® è un estratto della corteccia di pino marittimo francese (Pinus pinaster) che contiene flavonoidi, catechine, acidi fenolici e procianidine. Possiede un’azione antiossidante e antinfiammatoria ed è un potente scavenger dei radicali liberi. Protegge la vitamina E dall’ossidazione e rigenera la vitamina C, mantenendo efficienti le difese ossidative della pelle. Per la sua azione inibente la tirosinasi dei melanociti, ha un effetto schiarente e può per questo essere utile nella prevenzione del cloasma e della lentigo senile. Secondo il produttore, per avere un’azione antiossidante preventiva efficace, la dose deve essere di almeno 20 mg/die, con un massimo di 150 mg/die per periodi di 4 settimane per avere un effetto antiedemigeno. Per l’effetto antinfiammatorio la dose deve essere di almeno 30 mg/die. Il picnogenolo per la sua mancanza di tossicità e genotossicità può essere assunto per lunghi periodi e può così entrare nella formulazione di supplementi antiaging. La supplementazione con 326 mg/die per 12 settimane di polifenoli del cacao ricchi in flavanoli (epicatechine 61 mg e catechine 20 mg) migliora l’eritema indotto da UV, il circolo e l’idratazione cutanea, contribuendo così alla fotoprotezione endogena (10). Il Ginkgo biloba contiene flavonoidi e polifenoli che stimolano la proliferazione dei fibroblasti del derma e la produzione di collagene. Un suo flavonoide, la ginkgetina, inibendo la COX-2, mostra proprietà antinfiammatorie e antitumorali (11). I polifenoli del tè verde (GTPPs), somministrati sia topicamente che per via orale, hanno proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antitumorali. La somministrazione orale dei polifenoli del tè verde inibisce l’espressione delle MMPs indotte dai raggi UV, contrastando la degradazione del collagene e mostrando così un’efficacia contro il fotoinvecchiamento. L’assunzione di 300 mg di GTPPs due volte al giorno e l’applicazione di una crema al 10% di GTPPs una volta al giorno per 8 settimane ha migliorato la componente elastica del derma in 40 donne, con moderato fotoaging e con fototipo I, II e III (Fitzpatrick) (12). L’assunzione media di isoflavoni della soia nei paesi asiatici è di 24-45 mg, più di dieci volte maggiore di quella dei paesi occidentali. Si racconta che le donne impiegate nelle fabbriche nelle quali si lavorava la soia erano apprezzate per la bellezza dei loro capelli e per la pelle liscia e luminosa, dovuta ai fitoestrogeni di cui è ricca la soia. L’azione estrogenica è prodotta dagli isoflavoni ed è dovuta alla competizione con l’estradiolo per il recettore degli estrogeni (ER). Differentemente dall’estradiolo che ha la stessa affinità per i recettori ER-α e ER-β, gli isoflavoni come la genisteina hanno maggiore affinità per gli ER-β. La genisteina è un potente antiossidante, neutralizza i radicali perossili proteggendo le membrane e le LDL dall’ossidazione. L’azione favorevole sulla cute e sulla crescita del capello mediata dagli isoflavoni (75 mg/die) indica che il loro livello raggiunto nel follicolo e quindi nel derma è sufficiente a produrre un effetto biologico.Una supplementazione con isoflavoni della soia (50 mg), licopene (6 mg) e vitamina C (60 mg) contrasta l’invecchiamento cutaneo mantenendo la densità, la compattezza e l’idratazione cutanea in donne in menopausa (13). L’estratto di soia applicato per via topica mostra un interessante effetto antiaging, inducendo la sintesi di collagene-1 ed elastina e inibendo nel contempo l’attività dell’elastasi in trapianti di pelle umana su topo. L’estratto di Melograno, ricco di polifenoli, ha proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Nel topo glabro SKH-1 esposto agli UV, inibisce l’ossidazione dei lipidi, delle proteine, l’iperplasia dell’epidermide, l’infiammazione e modulando le vie di segnalazione di NF-kB e MAPK inibisce l’attivazione indotta dagli UV della COX-2 e della iNOS, mostrando così proprietà antitumorali. Il resveratrolo è un polifenolo appartenente alla famiglia degli stilbeni, la principale classe di fitoalessine prodotte nelle Vitaceae. Protegge i cheratinociti dai danni del fumo di sigaretta e da esposizioni multiple agli UVB con la modulazione della via delle MAPK. L’applicazione topica di resveratrolo sulla pelle del topo glabro SKH-1 previene l’edema cutaneo, l’infiammazione, l’ispessimento fotoindotto da UVB della pelle, il rilascio di perossido d’idrogeno e l’infiltrazione leucocitaria UVB indotta; ritarda inoltre l’insorgenza dei tumori in seguito all’esposizione agli UVB. Nell’uomo, in uno studio in doppio cieco contro placebo su 50 volontari sani di ambo i sessi, di età tra i 35 e i 65 anni, si è somministrata una capsula/die di un supplemento contenente: 133 mg di estratto d’uva (8 mg di resveratrolo), 14,63 mg di procianidine, 0,67 mg di antocianosidi, 0,4 mg di flavonoidi, 1,3 mg di altri stilbeni, 125 mg di estratto secco di melograno (3,75 mg di procianidine), 8.75 mg di punicalagina e acido ellagico, 50 μg di selenio, 26 mg di diossido di silicio e 45 mg di maltodestrine. Dopo 60 giorni, si sono ridotte le rughe, le lentigo senili, si è ridotto lo stress ossidativo e sono migliorate l’elasticità e l’idratazione cutanea (14). Uno studio in doppio cieco ha valutato l’efficacia sull’aging cutaneo di due supplementi assunti 2 volte al giorno per via sublinguale su 60 volontari sani di ambo i sessi non fumatori e con un’età compresa tra i 40 e i 65 anni. Il primo supplemento contiene 4,5 mg di papaya fermentata, mentre il secondo era composto da: 10 mg di resveratrolo, 60 μg di selenio, 10 mg di vitamina E e 50 mg di vitamina C. Nonostante i due supplementi abbiano dimostrato un effetto antiaging, con l’assunzione di papaya fermentata si è avuto un miglior risultato sull’elasticità e sull’idratazione cutanea (15).
N-acetilcisteina (NAC)
La somministrazione orale di N-acetilcisteina (NAC) in dose singola (1,200 mg) protegge i nevi melanocitici dallo stress ossidativo provocato da un’acuta esposizione agli UV, che nel lungo termine può portare all’insorgenza del melanoma. Dopo tre ore dall’assunzione, il contenuto di cisteina e GSH aumenta significativamente e in sei ore ritorna ai livelli basali; l’azione protettiva è quindi limitata nel tempo. I pazienti a rischio di melanoma possono quindi assumere come profilassi NAC prima dell’esposizione solare (16).
Cartilagine di pesce
I polisaccaridi derivati dal pesce assunti per via orale migliorano l’elastosi, riducono le rughe e l’assottigliamento della pelle per la loro azione che stimola la sintesi del collagene III e i processi riparativi del derma. Una supplementazione a base di polisaccaridi derivati dalla cartilagine di pesce (3×250 mg/die per 8 settimane), associata a una miscela di antiossidanti (Gingko biloba, flavonoidi e Centella asiatica), riduce le rughe, migliora la pigmentazione, lo spessore e la viscoelasticità della pelle (17). Quest’azione del supplemento è legata ai cambiamenti avvenuti nel derma profondo, mentre la maggior parte dei cosmetici ha un’azione breve e più superficiale. L’associazione di un prodotto topico con un supplemento per via orale è più efficace nella prevenzione dell’invecchiamento cutaneo.
Polypodium leucotomos
Il Polypodium leucotomos (PL) è una felce tropicale usata in centroamerica dai nativi Americani per la sua attività antinfiammatoria e antitumorale. L’estratto ricco di principi ad azione antiossidante, fotoprotettiva e antitumorale, tra cui gli acidi ferulico, caffeico, 4-idrossibenzoico, 4-idrossicinnamico e clorogenico, aiuta a contrastare l’eritema solare proteggendo dalle radiazioni UVB e UVA. Il PL manifesta la sua attività antiossidante neutralizzando i ROS come il radicale idrossilico, l’ossigeno singoletto e l’anione superossido, prevenendo così la perossidazione delle membrane. Sopprime l’espressione di TNF-α, iNOS, inibisce AP-1 e aumenta l’espressione nell’epidermide del fattore antitumorale p53. L’assunzione orale per 60 giorni dell’estratto di PL (2×240 mg/die) in adulti sani con fototipo I–IV di Fitzpatrick, diminuisce la probabilità di scottatura solare, aumenta la MED e diminuisce l’intensità dell’eritema indotto da UV (18). Il PL alla dose di 240 mg per capsula dovrebbe essere assunto con questa posologia: 1 capsula 30 minuti prima dell’esposizione solare da ripetersi dopo 3 ore; in caso di intensa radiazione solare le dosi devono essere raddoppiate e il trattamento si ripeterà fino alla fine dell’esposizione agli UV. Il PL può essere combinato con altri principi attivi, come il licopene e le vitamine C ed E (19). Il PL è ben tollerato fino alle dosi di 1080 mg/die; solo nel 2% dei casi si sono avuti lievi disturbi gastrointestinali e prurito. Mancando dati certi sulla sicurezza, è sconsigliato l’uso nei bambini, in gravidanza e nel periodo dell’allattamento. Nei ratti, dopo la somministrazione per 90 giorni di un estratto di PL (Fernblock®), la NOAEL è stata stabilita a 1200 mg/kg pc/die, che corrisponde circa a un centinaio di volte la dose normalmente usata nell’uomo (20).
Bacche di goji (Lycium barbarum)
Le bacche di goji sono ricche di antiossidanti e sono usate da millenni nella medicina tradizionale cinese nel trattamento dell’infertilità maschile, delle patologie renali, epatiche, oculari, come immunostimolanti e con funzione antiaging. Per il loro contenuto di luteina e zeaxantina potrebbero essere utili per contrastare l’aging cutaneo ma mancano adeguati studi clinici nell’uomo. Ultimamente vi è un aumento degli studi in vitro e su animali riguardo ai suoi polisaccaridi che hanno dimostrato effetti antiossidanti, anticancro e antipertensivi (21). Nel topo glabro (SKH: hr-1) la somministrazione di un succo al 5% di bacche di goji disciolto nell’acqua, ha ridotto l’edema e l’immunosoppressione indotta dagli UV (22).
Probiotici e fotoprotezione
Nell’uomo i probiotici possono modulare il sistema immunitario cutaneo contrastando l’immunosoppressione e inibendo le citochine infiammatorie, proteggendo così dai danni di un’esposizione acuta agli UV. Ceppi probiotici che aiutano a contrastare i danni della radiazione solare sono: il Bifidobacterium breve, il Lactobacillus johnsonii e il Lactobacillus plantarum HY7714 utilizzati da soli o in associazione con antiossidanti, come nella seguente combinazione: Lactobacillus johnsonii 5·108 CFU/die e 7,2 mg/die di β-carotene (23).
Acidi grassi essenziali
La supplementazione per tre mesi con 10 g/die di olio di pesce contenente il 18% di EPA e il 12% di DHA diminuisce la concentrazione di PGE2 sia nella cute irradiata che nella cute non esposta, aumentando la MED e riducendo l’eritema (24). Assumendo per tre mesi 4 g/die di EPA non si è avuto un incremento significativo dei mediatori dell’infiammazione dopo l’esposizione agli UV-B. Il fotoaging grave è inversamente correlato con l’assunzione dietetica di acido α-linolenico nei maschi e di EPA nelle donne (25).
Il fattore di trascrizione Nrf2 (Nuclear factor-E2-related factor 2)
Il fattore di trascrizione Nrf2 è considerato il principale regolatore della difesa antiossidante endogena per la sua capacità di controllare l’espressione di numerosi geni che codificano per enzimi antiossidanti/antinfiammatori, tra cui la glutatione perossidasi, la glutatione transferasi, la glutamilcisteinil ligasi (GCL), l’emeossigenasi e la superossidodismutasi. La strategia antiossidante cutanea si basa sull’utilizzo di potenti induttori di Nrf2 come: il 6-methilsulfinilhexilisotiocianato della Wasabia japonica, l’estratto di broccoli arricchito di sulforafano, la curcumina, il resveratrolo, l’acido lipoico e l’aldeide cinnamica, principio attivo contenuto nella corteccia della cannella (26).
Lo stress antiossidante
Se la dieta è carente di nutrienti ad azione antiossidante, o si è in una condizione di stress ossidativo come durante l’esposizione al sole estivo, una supplementazione adeguata con antiossidanti è certamente utile, ma se gli antiossidanti sono assunti in eccesso si può incorrere nello stress antiossidante.
Non dobbiamo dimenticarci che le specie reattive dell’ossigeno intervengono nelle vie di segnalazione cellulare e che molti aspetti di un sano stile di vita sono proossidanti, come il rapporto omega-6/omega-3 che è considerato ottimale quando è spostato a favore dei più proossidanti omega-6, e l’attività fisica, nella quale i meccanismi che favoriscono l’adattamento all’esercizio sono proossidativi. Dobbiamo considerare che le cellule tumorali, nonostante le loro efficaci difese antiossidanti, sono sottoposte a un elevato stress ossidativo e studi recenti sembrano avvalorare l’ipotesi che gli antiossidanti come l’acetilcisteina possano favorire la progressione del melanoma (27), mentre una diminuzione delle difese antiossidanti possa essere un’efficace strategia per indurre l’apoptosi nelle cellule neoplastiche (28).
Quando usare allora gli antiossidanti?
• dopo la valutazione del livello di stress ossidativo individuale, peraltro molto dispendioso e difficile da determinare per la mancanza di valori di riferimento, e considerando inoltre che i markers plasmatici di stress ossidativo sono solo valutazioni indirette perché le specie reattive in quanto tali hanno una vita brevissima
• in caso di diete inadeguate
• quando è quasi inevitabile una carenza come nel caso della supplementazione con selenio nei territori dove il minerale scarseggia
• quando la causa della diminuzione delle difese antiossidanti sia ben nota (fotoaging)
• per curare e prevenire patologie in cui l’uso degli antiossidanti abbia una ben documentata efficacia.
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