In oculistica, gli alimenti nutraceutici trovano oggi un impiego sempre più diffuso come coadiuvanti, sia nella prevenzione che nel trattamento, di diverse patologie oculari, tra cui le prime due cause di deficit irreversibile della funzione visiva nei Paesi industrializzati: la degenerazione maculare senile e il glaucoma.
Degenerazione maculare senile
L’espressione “Degenerazione Maculare Senile” (DMS), prima causa di cecità nei Paesi industrializzati, comprende un insieme di lesioni croniche a carattere degenerativo, secondarie a fattori di suscettibilità genetica e ambientali, che insorgono a carico dell’area centrale della retina a partire dai 50 anni di età [1]. Tra i fattori di rischio, se ne riconoscono di demografici (età, razza caucasica e sesso femminile), comportamentali (fumo, consumo di alcool, esposizione alla luce solare), oculari (pigmentazione iridea chiara, DMS nell’occhio controlaterale), oltre a quelli legati alla presenza di comorbilità sistemiche (diabete, ipertensione e dislipidemia) e/o di fattori genetici [2-4]. La DMS può essere sospettata in caso di una riduzione dell’acuità visiva per lontano e per vicino e in presenza di uno scotoma centrale. Il quadro può instaurarsi lentamente, nel corso di mesi, o meglio anni, oppure bruscamente a seconda della variante clinica detta rispettivamente secca ed umida [5]. Allo stato attuale un approccio terapeutico è rivolto essenzialmente alla forma più aggressiva, detta essudativa, mentre per le forme precoci, e per quelle atrofiche conclamate, non sono disponibili farmaci sensu stricto capaci di arrestare il processo patologico.
Nutraceutica e DMS
Gli studi AREDS (Age Related Eyes Disease Study) hanno fornito prove sostanziali che l’uso continuativo di multivitaminici ad alte dosi e di antiossidanti possa diminuire il rischio di progressione della DMS (25% a 5 anni), specie in soggetti con fattori di rischio elevati. I livelli delle sostanze dimostratisi efficaci negli studi finora condotti, tuttavia, sono difficili da ottenere con la sola dieta, da cui l’esigenza di formulare integratori per portare il livello di queste sostanze prossimo al target considerato terapeutico. Tra le principali sostanze impiegate nella pratica clinica quotidiana ricordiamo:
Vitamina E. Possiede azione anti-perossidante, notevolmente potenziata dal selenio. Il fabbisogno giornaliero per un uomo adulto è tra gli 8 e i 10 mg ed è contenuta negli oli vegetali, specie l’olio di germe di grano. In letteratura i dati sul rapporto tra vitamina E e DMS sono contrastanti: in alcuni si evince un chiaro effetto protettivo [6-8], in altri non si nota alcuna associazione [9-12]. In realtà, questi risultati potrebbero essere stati condizionati dall’isoforma somministrata della vitamina – con la dieta si assume principalmente gamma-tocoferolo, mentre i supplementi contengono spesso alfa-tocoferolo – e dalle differenze di biodisponibilità che ne conseguono. Il Blue Montain Eye Study, in contrasto con l’AREDS, riporta un’associazione tra l’utilizzo di vitamina E e l’incidenza di AMD avanzata [13]. L’ipotesi è che livelli elevati di questa vitamina determinino un’azione pro-ossidante anche grazie allo spiazzamento di altre vitamine liposolubili.
Beta-carotene. È uno dei precursori della vitamina A (retinolo). La quantità giornaliera raccomandata di beta carotene è di 5 mg, o di 1 mg di retinolo per l’uomo adulto. Il beta-carotene è contenuto in carote e pomodori, mentre il retinolo in olio di fegato di pesce, uova, burro e latte. La vitamina A partecipa alla generazione del segnale visivo [5]. La vitamina A è detta vitamina epitelio-protettiva, perché è necessaria al mantenimento dell’integrità degli epiteli. In caso di deficienza, si può osservare xeroftalmia, con cheratinizzazione e desquamazione dell’epitelio corneale ed emeralopia, o cecità alla luce crepuscolare, che costituisce il segno più caratteristico e precoce di questa ipovitaminosi. I bambini sono più suscettibili degli adulti all’avitaminosi A, in quanto non dispongono di ricchi depositi di vitamina nel fegato. Un’eccessiva introduzione di vitamina A, invece, produce effetti tossici quali cefalea, nausea e dermatite. Secondo lo studio AREDS 2 è preferibile somministrare beta-carotene, piuttosto che retinolo, in quanto esso si è rivelato in grado di ristabilire i livelli di retinolo in caso di deficienza, senza causare una tossicità da accumulo. È controindicata la somministrazione di beta-carotene nei fumatori, in quanto aumenta l’incidenza di carcinoma polmonare e il rischio di morte per lo stesso [14].
Zinco. È un oligoelemento essenziale, presente in grandi concentrazioni nei tessuti pigmentati e soprattutto nei melanosomi. Lo zinco partecipa come cofattore nell’attività di numerosi enzimi antiossidanti, mentre nell’occhio è coinvolto nella rigenerazione della rodopsina e nel metabolismo degli scarti dei fotorecettori, da parte delle cellule dell’EPR. È stato dimostrato che nei pazienti con AMD il livello maculare di zinco è ridotto e che una sua carenza determini un accumulo di lipofuscina nell’EPR come nei processi di degenerazione senile [15].
Rame. È un oligoelemento essenziale, presente ad elevate concentrazioni nel neuro epitelio, nell’EPR e nella coroide. Come lo zinco, anche il rame partecipa all’attività antiossidante di molti enzimi e, sempre in maniera analoga, le sue concentrazioni a livello maculare, nei pazienti con AMD, sono ridotte [16]. La somministrazione combinata di rame e zinco sembra ridurre il rischio di progressione dell’AMD.
Luteina e Zeaxantina. Sono due carotenoidi con proprietà antiossidanti, principali pigmenti presenti nella macula con lo scopo di preservarla dallo stress ossidativo indotto dalle radiazioni luminose. La luteina rappresenta il precursore della zeaxantina. Nello studio AREDS il loro apporto era inversamente correlato [14] alla presenza di DMS neovascolare, atrofia geografica o presenza di drusen intermedie o diffuse.
Omega-3. La riduzione dei livelli di DHA è stata chiamata in causa nell’insorgenza della DMS e gli acidi grassi omega 3 possono aiutare a prevenire il danno ossidativo, infiammatorio e legato all’invecchiamento che si verifica durante lo sviluppo della malattia. Queste sostanze contrastano gli effetti di prostaglandine e leucotrieni derivati dal metabolismo degli omega-6. Nello studio AREDS-2 un maggior introito di omega-3 è associato ad un minor rischio di progressione verso quadri più avanzati, indipendentemente dall’assunzione di altri antiossidanti assunti [17-19]; i pazienti con maggior introito di omega 3 dimezzavano la loro probabilità di avere una DMS essudativa o di progredire nell’arco di un periodo di 6 anni nella forma geografica.
Glaucoma
Il glaucoma è una neuropatia ottica degenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita delle cellule ganglionari retiniche e dei loro assoni che si esplica, sul piano clinico, con un progressivo deterioramento del campo visivo fino alla completa perdita della funzione visiva [20]. Rappresenta la terza causa di cecità nei Paesi del terzo mondo, dopo cataratta e tracoma, e la seconda nei Paesi sviluppati, dopo la degenerazione maculare legata all’età [21]. Da analisi epidemiologiche condotte, si prevede un aumento della sua incidenza di pari passo con il progressivo aumento dell’aspettativa di vita. Attualmente l’incidenza di questa malattia viene stimata all’1% della popolazione con più di 40 anni di età [22]. Purtroppo, non esistono studi epidemiologici che possano essere ritenuti universali, in quanto i dati relativi a singole popolazioni possono essere estesi, e sempre con le dovute cautele, solo a popolazioni simili dal punto di vista razziale e demografico.
La situazione italiana può essere desunta da tre studi epidemiologici condotti rispettivamente in Sicilia, nel Lazio e in Trentino Alto Adige. In essi si nota che la prevalenza di glaucoma ad angolo aperto (GAA) oscilla tra l’1,2% e il 2,5%, mentre quella del glaucoma primario ad angolo chiuso (GAC), seconda forma di glaucoma per ricorrenza, si attesta tra lo 0,2% e 1,2%. Tra i diversi fattori di rischio (ereditarietà, età, razza, ametropie – miopia -, comorbilità sistemiche quali diabete, malattie cardiovascolari) per lungo tempo si è considerata l’ipertensione oculare come l’unica condizione necessaria per lo sviluppo del glaucoma; attualmente si sostiene che essa sia determinante solo in quei casi in cui vi è la co-presenza di altri fattori di rischio [22-24]. Il glaucoma è una patologia a lenta progressione caratterizzata da un quadro clinico molto subdolo, essendo privo, per lungo tempo, della assoluta presenza di disturbi soggettivi. Ciò causa ritardi diagnostici e scarsa compliance alla terapia da parte del paziente [22, 23, 25]. Ad oggi l’unico target terapeutico riconosciuto è l’ipertensione oculare (IOP), sebbene la maggior parte dei pazienti con elevata IOP non svilupperà mai il glaucoma, e nonostante il riscontro di quadri clinici privi di ipertensione oculare (glaucoma a bassa pressione) [22, 23, 25, 26]. La crescente comprensione della fisiopatologia del glaucoma sta aprendo la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche riassumibili in tre grosse tipologie: neuroprotezione, neuro-enhancement e neuro-rigenerazione [27-33]. Per neuro-protezione nel glaucoma si intende la possibilità di prevenire la degenerazione di cellule ganglionari retiniche sane o poco danneggiate tramite reintegrazione di fattori neurotrofici eventualmente mancanti, protezione da sostanze quali ossido nitrico e glutammato, interferenza nella cascata apoptotica [30]. Per neuro-enhancement s’intende tutte quelle strategie farmacologiche e non atte a potenziare le attività neurobiologiche di un determinato sistema. I neuro-enhancer sarebbero pertanto capaci di migliorare la performance delle cellule non ancora degenerate ma ipofunzionanti, agendo così nel breve termine.
Sebbene l’aumento della sopravvivenza delle cellule ganglionari retiniche lese rappresenti un primo passo fondamentale, di fatto la semplice protezione dalla morte può essere sufficiente in patologie in cui la noxa patogena rappresenta un evento acuto, come nella neuropatia ottica ischemica, mentre nelle patologie neurodegenerative, diagnosticate nel momento in cui il danno si è già palesato, sarebbero più utili agenti capaci di ripristinare l’integrità anatomo-funzionale delle strutture lese. La neuro-rigenerazione rappresenta pertanto l’obiettivo da perseguire nella ricerca di una cura per il glaucoma come per tutte le patologie neurodegenerative. Al momento non esistono farmaci a nostra disposizione con queste capacità, ma molte sono le molecole al vaglio della sperimentazione, tra cui la più promettente è il CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) [34].
Nell’ambito della pratica clinica, i nutraceutici più utilizzati sono:
Citicolina. È una molecola endogena, indispensabile per la sintesi dei fosfolipidi, principali componenti della membrana cellulare, la cui sintesi è insufficiente e dev’essere integrata con la dieta, specialmente negli anziani. L’approccio terapeutico con citicolina permette di mantenere e/o di ripristinare l’integrità delle membrane cellulari dei neuroni [35] sottoposti ad insulti ischemici [36], come può avvenire in alcune forme di glaucoma. Studi sperimentali nell’uomo hanno evidenziato, dopo trattamento con citicolina intramuscolo o orale, un miglioramento del campo visivo nei pazienti glaucomatosi con stabilità perimetrica e una stabilità della progressione nei pazienti glaucomatosi in cui era stato osservato un peggioramento del deficit perimetrico nei due anni antecedenti. Questi miglioramenti sono sicuramente legati all’azione di ripristino dell’integrità strutturale delle membrane cellulari danneggiate, ma si ipotizza anche l’esistenza di qualche metabolita della citicolina con azione di stimolo sul sistema dopaminergico [37-40]. L’effetto terapeutico sembra essere direttamente correlato sia con la quantità di farmaco somministrato giornalmente, sia con la durata del ciclo di trattamento. Secondo l’EFSA (European Food Safety Authority), la massima dose giornaliera tollerata in totale sicurezza è di 500-1000 mg al giorno. Dato che la maggior parte degli effetti positivi derivanti dalla supplementazione di citicolina viene vanificata già dopo 4 mesi di sospensione, il ciclo di trattamento consigliato è di 500 mg al giorno per os per 4 mesi, alternato a 2 mesi di sospensione.
Ginkgo biloba [41-45]. L’estratto di Ginkgo biloba (GBE) contiene più di sessanta composti bioattivi, tra cui flavonoidi, terpenoidi e protoantocianidine, circa trenta dei quali non sono altrimenti rintracciabili in natura. Il GBE è efficace in una varietà di disturbi associati all’età, come malattie cerebro-vascolari, disturbi della vascolarizzazione periferica, demenza e disfunzioni della sfera sessuale. Il GBE sembra possedere diverse proprietà applicabili al trattamento del danno glaucomatoso: incremento del flusso ematico centrale e periferico, riduzione del vasospasmo, riduzione della viscosità del siero, inibizione dell’apopotosi e dell’eccitotossicità. Le proprietà neuroprotettive sono state attribuite soprattutto all’azione di antagonista verso il fattore di attivazione piastrinica, il quale è in grado di amplificare l’eccitotossicità del glutammato. Il GBE è pressoché privo di effetti collaterali. In letteratura sono stati riportati miglioramenti significativi degli indici globali campimetrici in pazienti trattati con 40 mg per 3 volte al dì di GBE.
Omotaurina. I suoi effetti neuroprotettivi sembrano derivare dalla sua azione agonista sul recettore GABA-A e inibitrice del recettore NMDA, quando attivo in maniera anomala. In uno studio pubblicato nel 2015 [46] è stata valutata l’associazione tra omotaurina, forskolina e L-carnosina: la presenza di omotaurina e L-carnosina sembra creare un ambiente più permissivo agli effetti della forskolina. Quest’ultima sarebbe capace di aumentare la sensibilità delle cellule ganglionari retiniche alle molecole trofiche endogene, come BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e CNTF, coinvolte nei naturali meccanismi di difesa della retina [46-47].
Flavonoidi [48] Sono dei composti polifenolici, metaboliti secondari delle piante, ubiquitari, particolarmente abbondanti in prezzemolo, cipolle, mirtilli e altri frutti di bosco, tè nero, tè verde, cioccolato fondente (con un contenuto di cacao del 70% o superiore). Anche se ci sono evidenze contrastanti, sembra che questi composti abbiano effetti sulla riduzione dei danni da stress ossidativo. Una recente metanalisi [49] ha dimostrato che i flavonoidi hanno un significativo effetto sul campo visivo di pazienti con glaucoma ed ipertensione oculare. L’analisi dei sottogruppi ha inoltre evidenziato che l’assunzione di flavonoidi incide maggiormente e in un tempo relativamente breve nei pazienti con campo visivo più gravemente compromesso
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