Nei soggetti con diabete la presenza di elevate concentrazioni plasmatiche di glice- mia, sia a digiuno che nella fase postprandiale, si associa ad un incremento significativo della morbilità e mortalità cardiovascolare (34). Pertanto, il controllo dell’iperglicemia in questi soggetti è di estrema importanza al fine di ottenere una riduzione del rischio di ma- lattie cardiovascolari e mortalità.

Negli ultimi anni, sempre più evidenze mettono in risalto che anche lo stato di pre- diabete influenza negativamente il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità. L’alterata glicemia a digiuno (IFG, glicemia a digiuno tra 100 e 125 mg/dL) e la ridotta tolleranza ai carboidrati (IGT,  glicemia 2-h dopo carico orale di glucosio tra 140 e 199 mg/dL) sono le due condizioni di prediabete che, come definito dall’American Diabetes Association (35), non sono più solo fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, ma anche fattori associati   allo sviluppo di complicanze sia macrovascolari che microvascolari.

Pertanto, sia nei soggetti con diabete che in coloro a rischio di diabete, tutte le mi- sure finalizzate a mantenere la glicemia entro valori ottimali sono parte di una strategia globale di prevenzione cardiovascolare che deve prevedere, ovviamente, anche il controllo degli altri fattori di rischio.

Le strategie terapeutiche per un controllo glicemico ottimale prevedono sia interventi sullo stile di vita che interventi farmacologici. Senz’altro, l’approccio terapeutico iniziale prevede innanzitutto l’attuazione di misure di intervento non farmacologiche, tra cui di im- portanza fondamentale è la terapia dietetica.

Uno dei problemi che caratterizza l’utilizzo dell’approccio dietetico come strategia  per ottenere un miglioramento del controllo glicemico, oltre che dei fattori di rischio car- diovascolare, è la compliance, spesso insoddisfacente, in particolare nel medio-lungo ter- mine. In aggiunta, alcuni componenti della dieta con possibile effetto ipoglicemizzante sono presenti in quantità modesta o funzionalmente insignificante negli alimenti. Per tali motivi, negli ultimi anni si è diffusa la possibilità dell’utilizzo dei “nutraceutici”.

4

Ad oggi, si conta un numero sempre crescente di nutraceutici con presunta azione ipoglicemizzante. La ricerca scientifica a riguardo ha prodotto per la maggior parte di essi dati che necessitano di ulteriori conferme sperimentali.

In questo capitolo cercheremo di rivedere, in maniera sintetica, le evidenze scientifi- che circa l’efficacia dei principali nutraceutici con possibile azione ipoglicemizzante (fibre aggiunte, polifenoli, berberina, combinazioni di vari composti). A tal fine, saranno presi in considerazione studi di intervento controllati effettuati nell’uomo e, possibilmente, meta- analisi di tali studi.

FIBRE AGGIUNTE

La fibra è definita come la parte edibile delle piante resistente alla digestione e al- l’assorbimento da parte dell’intestino tenue dell’uomo e completamente o parzialmente fermentata a livello del colon (36).

Negli anni, numerosi studi di intervento in soggetti con o senza diabete hanno di- mostrato che una dieta ricca in fibre, ottenuta aumentando la frequenza di consumo setti- manale di legumi, ed il consumo giornaliero di frutta e verdura, ha effetti benefici sul controllo glicemico, sia a breve che a medio-lungo termine (37-39).

I meccanismi attraverso cui le fibre, specie le idrosolubili, possono esplicare i loro ef- fetti benefici sul metabolismo glicidico sono molteplici e vanno dal rallentamento dello svuotamento gastrico, alla riduzione della digestione e dell’assorbimento dei carboidrati     a livello intestinale e, infine, alla produzione a livello del colon di acidi grassi a catena corta che influenzano positivamente il metabolismo glicidico (40).

Sulla base delle evidenze riportate, da molti anni viene raccomandato un consumo    di fibre di almeno 30 g/die per un migliore controllo glicemico e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Tuttavia, molti studi dimostrano che l’assunzione di fibre è netta- mente inferiore rispetto a quella raccomandata (41,42), anche in soggetti con diabete con- clamato, per i quali le raccomandazioni nutrizionali sono continuamente implementate al fine di ottenere una migliore adesione (43).

Pertanto, negli ultimi anni sempre più interesse è stato rivolto allo studio del consumo di singole fibre aggiunte alla dieta abituale sotto forma di supplementi, quali in particolare,

b-glucani, psyllium, gomma guar, glucomannano, pectine. È da sottolineare che la maggior

parte delle evidenze attualmente disponibili sulle fibre aggiunte sono a carico del profilo lipidico; per il controllo glicemico i dati a disposizione sono di meno. Tuttavia, nel com- plesso i risultati delle evidenze disponibili sembrano indicare che la supplementazione con fibre solubili riduce in maniera significativa la glicemia a digiuno ed in fase postprandiale    in soggetti con prediabete o diabete. L’entità della riduzione varia in un intervallo che va   da 7 mg/dl (per il glucomannano) ai 45 mg/dl (per lo psyllium nella fase postprandiale) in relazione alle dosi medie utilizzate nei diversi studi (44-48).

Sulla base dei risultati di questi studi, l’Agenzia Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA) ha approvato dei “claim” per la riduzione della glicemia postprandiale da parte dei b-glu- cani (4g/30g di carboidrati disponibili), dell’idrossipropilmetilcellulosa (4g/pasto) e delle pectine (10g/pasto) (Tabella 1).

Considerando che gli studi sulle fibre aggiunte sono, per lo più, in acuto e a breve termine   e sono stati effettuati in piccoli gruppi, si potrebbe concludere che esse possono essere utilizzate come coadiuvanti nella regolazione della glicemia postprandiale nei soggetti che non riescono ad aumentare il consumo di fibre con la dieta.

POLIFENOLI

I polifenoli costituiscono una famiglia di circa 5000 molecole largamente presenti nel regno vegetale, diffusi nella frutta, verdura, cereali, olive, legumi, cioccolata ed in alcune bevande come tè, caffè e vino. Sono caratterizzati, come indica il nome, dalla presenza di molteplici gruppi fenolici associati in strutture più o meno complesse generalmente di alto peso molecolare. Il numero e le caratteristiche di tali strutture fenoliche ne determinano   le proprietà fisiche, chimiche, e biologiche (metaboliche, tossiche, terapeutiche, ecc.).

I risultati di diversi studi epidemiologici e dei pochi trial clinici di media durata (6-8 settimane) ad oggi disponibili indicano che una dieta ricca in polifenoli derivanti dal con- sumo di alimenti o bevande naturalmente ricchi in polifenoli, quali cereali, verdura, frutta, caffè, tè, cioccolato, è associata ad un miglioramento dei parametri metabolici, quali gli

cemia, colesterolo, trigliceridi, pressione arteriosa, e ad una riduzione del rischio di sviluppo di diabete, malattie cardiovascolari e alcuni tipi di neoplasie (49-51).

I meccanismi attraverso cui i polifenoli potrebbero esplicare i loro effetti sul controllo glicemico sono diversi: 1) a livello intestinale inibendo l’assorbimento del glucosio tramite   il trasportatore di glucosio sodio-dipendente SGLT1, 2) a livello del pancreas, proteggendo  le cellule beta dalla glico-tossicità, 3) a livello del fegato, riducendo la produzione epatica   di glucosio, 4) migliorando l’utilizzazione del glucosio da parte dei vari organi attraverso un’azione diretta sul GLUT4.

Anche per i polifenoli, si è tentato di verificarne gli effetti utilizzando i singoli com- ponenti come supplementi. I composti per i quali le evidenze scientifiche, sulla base di studi di intervento nell’uomo, sono più consistenti, sono riportati nella Tabella 2.

I flavan-3-oli, presenti nel tè verde, negli estratti di tè verde, e nel cioccolato, tendono a migliorare il metabolismo glicidico e questo effetto è indipendente dalla caffeina e mag- giormente evidente con dosi più elevate di epigallocatechine (da 230 a 1200 mg/die), cioè dosi sicuramente superiori a quelle che si possono consumare con la dieta (52,53).

Gli stessi effetti sembrano essere presenti per gli isoflavoni della soia, in particolare per la geinsteina (in dosi da 40 a 160 mg/die) e nelle donne in post-menopausa (54), e per    i polifenoli dell’olio extravergine di oliva, anche se per questi ultimi gli studi di intervento sono veramente pochi (55,56).

Il resveratrolo, presente in concentrazioni elevate nelle bucce d’uva, è sicuramente uno dei polifenoli più reclamizzati per i possibili effetti positivi sulla salute. Per quanto ri- guarda gli effetti sul metabolismo glicidico, sembrerebbe esserci un effetto positivo ma  solo nei pazienti con diabete tipo 2 (57).

In conclusione, anche se i risultati di alcuni studi di intervento sembrano suggerire   un possibile effetto ipoglicemizzante dovuto a particolari tipi di polifenoli usati come sup- plementi, i risultati devono essere confermati da ulteriori studi più a lungo termine e su popolazioni più ampie, prima di poter dare indicazioni sulla loro utilità nella regolazione   del metabolismo glicidico. Infatti, i polifenoli non sono stati oggetto di “claims” da parte della Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia Europea per la Sicurezza Alimen- tare (EFSA) per quanto riguarda il mantenimento di livelli ottimali di glicemia.

BERBERINA

La berberina (BBR) è un alcaloide isochinolinico vegetale appartenente alla classe delle protoberberine presenti in diverse piante, quali Berberis vulgaris, Coptis chinensis, Berberis aristata (58).

L’attività ipoglicemizzante della berberina potrebbe esplicarsi tramite diversi mecca- nismi d’azione. Il principale meccanismo attraverso cui essa sembra agire è la regolazione del recettore dell’insulina il quale, aumentando l’assorbimento del glucosio, migliora l’uti- lizzazione del glucosio e induce una riduzione della glicemia. Tuttavia, anche l’attività an- timicrobica della berberina, contribuendo a modulare la composizione del microbiota

intestinale, può contribuire alla sua azione ipoglicemizzante.

L’effetto ipoglicemizzante della berberina è stato valutato nell’uomo con alcuni studi di intervento che, poi, sono stati la fonte anche di alcune meta-analisi. I risultati di questi studi, effettuati in pazienti con diabete tipo 2, dimostrano che una dose di berberina com- presa tra 0.5 g e 1.5 g/die per 8-12 settimane, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale   e l’HbA1c sia quando è utilizzata da sola che quando è utilizzata in aggiunta ad alcuni ipo- glicemizzanti orali (metformina, sulfaniluree, glitazonici) (59).

Tuttavia, tutti i trials di intervento con berberina sono stati condotti in popolazioni asiatiche e, pertanto, poco generalizzabili ad altre popolazioni, in cui la berberina è stata utilizzata in combinazione con altri nutraceutici (vedi paragrafo successivo).

Nè l’EFSA né la FDA hanno formulato “claims” specifici relativi alla efficacia ipogli- cemizzante e alla sicurezza della berberina.

COMBINAZIONE DI NUTRACEUTICI

In Italia, così come in Europa e in America, si è molto diffuso l’uso di combinazioni di più nutraceutici con l’intento di sfruttare i loro diversi meccanismi di azione e i loro possibili effetti su più fattori di rischio cardiovascolare. In particolare, alcuni trials di intervento sono stati fatti con preparati contenenti berberina, riso rosso fermentato, policosanoli e differenti antiossidanti. In questi studi, l’effetto della berberina sulla riduzione della glicemia sembra mantenersi anche in soggetti non diabetici ed è accompagnato, almeno in alcuni studi, anche da un miglioramento della sensibilità insulinica. Non sembra esserci, comunque, un effetto di potenziamento da parte degli altri nutraceutici presenti nelle diverse preparazioni (32,60).

CONCLUSIONI

I dati provenienti da studi di intervento nell’uomo sull’efficacia dei principali nutra- ceutici nella regolazione della glicemia sia nei pazienti con diabete che negli individui a ri- schio di diabete sono ancora pochi, a volte contrastanti, e, in generale, effettuati su piccoli gruppi e per periodi abbastanza limitati di tempo.

Pertanto, anche se, in particolare per alcuni di essi, i risultati a nostra disposizione sembrano suggestivi di un possibile effetto ipoglicemizzante, essi devono essere confer-

mati da studi su casistiche più ampie e di più lunga durata prima di poter dare delle rac- comandazioni precise per il loro utilizzo.

Inoltre, nell’eventuale utilizzo dei nutraceutici, bisogna tener conto, da una parte, dei possibili vantaggi in relazione al loro effetto ipoglicemizzante e, dall’altra, dei possibili svantaggi/effetti collaterali che sono riportati nella tabella 3.

Bibliografia
35. Marathe PH, Gao HX, Close KL. American Diabetes Association standards of medical
care in diabetes 2017. J Diabetes. 2017;9(4):320–4.
36. DeVries, J.W. The definition of dietary fibre. Cereal Foods World 2001, 46, 112–129.
37. Mann JI, De Leeuw I, Hermansen K, et al. Evidence-based nutritional approaches to the
treatment and prevention of diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004; 14:
373-394.
38. Giacco R, Parillo M., Rivellese AA, et al. Long-Term treatment with increased amounts
of fiber-rich low-glycemic index natural foods improves blood glucose control and reduces
the number of hypoglycemic events in type 1 diabetic patients. Diabetes Care.
2000; 23: 1461-1466.
39. Giacco R, Costabile G, Riccardi G. Metabolic effects of dietary carbohydrates: The importance
of food digestion. Food Research International. 2016; 88: 336-341.
40. McRorie, J.W., Jr. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful
health benefits, part 1: What to look for and how to recommend an effective fiber
therapy. Nutr. Today 2015, 50, 82–89.
41. Bjorck I, Ostman E, Kristensen M, et al. Trends in Food Science & Technology. 2012; 25:
87e100.
42.    Sette S, Le Donne C, Piccinelli R, Arcella D, Turrini A, Leclercq C; INRAN-SCAI 2005-6 Study
Group. The third Italian National Food Consumption Survey, INRAN-SCAI 2005-Study Group. The third Italian National Food Consumption Survey, INRAN-SCAI 2005-
06-part 1: nutrient intakes in Italy. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2011; 21:922-932.
43. Cust AE, Skilton MR, van Bakel MM, Halkjaer J, Olsen A, Agnoli C et al. Total dietary
carbohydrate, sugar, starch and fibre intakes in the European Prospective Investigation
into Cancer and Nutrition. Eur J Clin Nutr, 2009; 63: S37-S60.
44. Thompson SV, Hannon BA, An R, Holscher HD. Effects of isolated soluble fiber supplementation
on body weight, glycemia, and insulinemia in adults with overweight and
obesity: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J
Clin Nutr 2017; 106:1514–28.
45. Abutair AS, Naser IA, Hamed AT. The Effect of Soluble Fiber Supplementation on Metabolic
Syndrome Profile among Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients. Clin Nutr
Res. 2018 Jan;7(1):31-39.
46. Gibb RD, McRorie JV, Russell DA, Hasselblad V, D’Alessio DA. Psyllium fiber improves
glycemic control proportional to loss of glycemic control: a meta-analysis of data in euglycemic
subjects, patients at risk of type 2 diabetes mellitus, and patients being treated
for type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 2015; 102:1604–14.
47. de Carvalho CM, de Paula TP, Viana LV, Machado VMT, de Almeida JC, Azevedo MZ.
Plasma glucose and insulin responses after consumption of breakfasts with different
sources of soluble fiber in type 2 diabetes patients: a randomized crossover clinical trial.
Am J Clin Nutr 2017; 106:1238–45.
48. Zhang YB, Chen WH, Guo JJ, Fu ZH, Yi C, Zhang M, Na XL. Soy isoflavone supplementation
could reduce body weight and improve glucose metabolism in non-Asian postmenopausal
women: A meta-analysis. Nutrition 2013; 29:8–14.
49. Bozzetto L, Annuzzi G, Pacini G, et al. Polyphenol-rich diets improve glucose metabolism
in people at high cardiometabolic risk: a controlled randomised intervention trial. Diabetologia.
2015; 58: 1551-1560.
50. Annuzzi G, Bozzetto L, Costabile G, et al. Diets naturally rich in polyphenols improve fasting
and postprandial dyslipidemia and reduce oxidative stress: a randomized controlled
trial. Am J Clin Nutr. 2014; 99: 463-471.
51. Vitale M, Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Giorda CB, Nicolucci A, Squatrito
S, Auciello S, Babini AC, Bani L, Buzzetti R, Cannarsa E, Cignarelli M, Cigolini M, Clemente
G, Cocozza S, Corsi L, D’Angelo F, Dall’Aglio E, Di Cianni G, Fontana L, Gregori
G, Grioni S, Giordano C, Iannarelli R, Iovine C, Lapolla A, Lauro D, Laviola L, Mazzucchelli
C, Signorini S, Tonutti L, Trevisan R, Zamboni C, Riccardi G, Rivellese AA; TOSCA.IT
Study Group. Polyphenol intake and cardiovascular risk factors in a population with type
2 diabetes: The TOSCA.IT study. Clin Nutr. 2017 Dec;36(6):1686-1692.
52.    Zheng XX, Xu YL, Li SH, Hui R, Wu YJ, Huang XH. Effects of green tea catechins with or
without caffeine on glycemic control in adults: A meta-analysis of randomized controlled without caffeine on glycemic control in adults: A meta-analysis of randomized controlled
trials. Am J Clin Nutr 2013; 97:750–762.
53. Hooper L, Kay C, Abdelhamid A, Kroon PA, Cohn JS, Rimm EB, Cassidy A. Effects of
chocolate, cocoa, and flavan-3-ols on cardiovascular health: a systematic review and
meta-analysis of randomized trials. Am J Clin Nutr 2012 Mar;95(3):740-51.
54. Fang K, Dong H, Wang D, Gong J, Huang W, Lu F. Soy isoflavones and glucose metabolism
in menopausal women: A systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. Mol Nutr Food Res 2016 Jul;60(7):1602-14.
55. De Bock M, Derraik JG, Brennan CM, Biggs JB, Morgan PE, Hodgkinson SC, Hofman
PL, Cutfield WS. Olive (olea europaea l.) leaf polyphenols improve insulin sensitivity in
middle-aged overweight men: A randomized, placebo-controlled, crossover trial. PLoS
ONE 2013, 8, e57622.
56. Wainstein J, Ganz T, Boaz M, Bar Dayan Y, Dolev E, Kerem Z, Madar Z. Olive leaf extract
as a hypoglycemic agent in both human diabetic subjects and in rats. J Med Food 2012;
15:605–610.
57. Liu K, Zhou R, Wang B, Mi MT. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity:
a meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2014
Jun;99(6):1510-9.
58. Imanshahidi M, Hosseinzadeh H. Pharmacological and therapeutic effects of Berberis
vulgaris and its active constituent, berberina. Phytother Res, 2008; 22:999-1012.
59. Pirillo A, Catapano AL. Berberine, a plant alkaloid with lipid- and glucose-lowering properties:
From in vitro evidence to clinical studies. Atherosclerosis 2015; 243:449-461.
60. Trimarco V, Battistoni A, Tocci G, Coluccia R, Manzi MV, Izzo R, Volpe M. Single blind,
multicentre, randomized, controlled trial testing the effects of a novel nutraceutical compound
on plasma lipid and cardiovascular risk factors: Results of the interim analysis.
NMCD 2017; 27:850-857.