La valutazione clinica è un requisito obbligatorio previsto dalla normativa attualmente in vigore sui dispositivi medici (DM). Durante tutto il ciclo di vita di un DM, cioè dalla sua prima immissione in commercio alla sua dismissione, una valutazione clinica adeguata alla classe di sicurezza del DM, strutturata e periodicamente aggiornata, permette al fabbricante di dimostrare per la prima volta (cioè in fase di pre-marcatura CE) la sicurezza clinica del suo prodotto e di continuare a sostenerla per tutta la durata della sua immissione in commercio (valutazione clinica post-MKT). La valutazione clinica fatta dal fabbricante è un’analisi critica fondata su dati clinici e scientifici pertinenti sul DM, che si basa anche su informazioni provenienti da Indagini cliniche sul prodotto in esame o su altri DM di cui sia stata dimostrata la similarità. Per i DM di classe III o impiantabili le indagini cliniche devono essere condotte a meno che non sia giustificabile il ricorso a dati clinici già esistenti (D.L.vo n. 507/92 e D.L.vo n. 46/97).
INDAGINI CLINICHE PRE E POST MARKET
Ogni anno viene inviata lettera di assenza di motivi ostativi per circa 50 sperimentazioni cliniche pre-market e viene data comunicazione al nostro Ufficio di circa 100 sperimentazioni cliniche post-market. Come si può facilmente intuire sperimentare un DM non ancora in commercio è sensibilmente più rischioso per la salute dei pazienti, pertanto tutte le azioni da intraprendere richiedono una maggiore attenzione e regolamentazione. Dal punto di vista regolatorio e della richiesta di approvazione, una sperimentazione con dispositivo non marcato deve essere approvata sia dal Ministero della Salute che dai Comitati Etici di riferimento dell’ospedale dove si svolgerà l’indagine.
Le strutture dove si svolgono queste sperimentazioni devono avere una specifica competenza ed esperienza (dettate da recenti decreti emanati dal Ministero della Salute) valutate dal Ministero e dai Comitati Etici.
La documentazione da produrre, inoltre, deve essere redatta in maniera molto approfondita.
La valutazione clinica Post-MKT serve inoltre a sostenere la sicurezza clinica di un DM durante tutta la sua commercializzazione. Dovrà pertanto usare gli strumenti già descritti per poter aggiornare la prima valutazione, ma anche attingere dalle informazioni di ritorno dal mercato, dalle segnalazioni su possibili difetti di qualità del prodotto, da segnalazioni di incidenti accaduti con l’uso del DM per individuare nuovi rischi con l’uso del prodotto su larga scala e per lunghi periodi di tempo.
Anche le indagini cliniche di dispositivi medici già in commercio devono essere autorizzate da un Comitato Etico di riferimento per la clinica e il loro avvio deve essere comunicato al Ministero della Salute che però non interviene nel processo di valutazione e approvazione, a differenza delle indagini pre-market. La tipologia di centri clinici che possono condurre le sperimentazioni con dispositivi già marcati è più ampia dato che tutte le cliniche utilizzano o possono comunque utilizzare tali dispositivi già in commercio.
Da parte del promotore di sperimentazioni vi sarà un approccio differente nel monitoraggio delle due tipologie di indagini: un monitoraggio più stretto e approfondito per le indagini pre-market e un approccio più semplice per quelle postmarket. La vigilanza e le segnalazioni di eventi avversi deve sempre essere effettuata, con particolare attenzione e tempismo per le indagini pre-market.
GLI ASPETTI CRITICI DELLA RICERCA BIBLIOGRAFICA
Eseguire una corretta ricerca bibliografica non è certamente semplice ed è necessario ricordarsi che i dati raccolti devono rispondere non solo ai requisiti di sicurezza ma anche a quelli di efficacia del prodotto (MEDDEV 2.7.1). L’allegato X della direttiva 93/42/CEE sottolinea che nel caso di una analisi critica della letteratura è indispensabile dimostrare l’equivalenza fra in dispositivo in esame e quello a cui si riferiscono i dati. Il fabbricante dovrebbe sviluppare un protocollo di ricerca bibliografica che tenga conto delle fonti dei dati, database usati, criteri di selezione applicati e motivazioni di scelta. A ciò dovrebbe seguire un rapporto con i risultati della ricerca. Protocollo e raccolta devono essere accompagnati dagli articoli selezionati. Anche l’FDA accetta la raccolta bibliografica per la valutazione clinica dei DM ma mette in guardia su alcuni punti:
1 prediligere studi di trial clinici randomizzati controllati;
2 fare attenzione a trial (anche se randomizzati) con campioni sottodimensionati;
3 fare attenzione a trial con un andamento particolarmente sfavorevole per i controlli.
Tuttavia anche con queste accortezze spesso la letteratura riporta dati discordanti. «Il consiglio generale è quello di usare delle metanalisi nella valutazione della letteratura».
La valutazione clinica nel nuovo quadro normativo europeo Le valutazioni cliniche e le Indagini cliniche troveranno futura disciplina nel capo VI del nuovo Regolamento Europeo sui DM. Il Regolamento è un atto di diritto dell’Unione Europea e come tale è self-executing, obbligatorio in tutti i suoi elementi, direttamente applicabile in ciascuno Stato Membro dopo pubblicazione sulla GUCE, incompatibile con atti di recepimenti nazionali.
Il capo VI riprende l’attuale All. X della Direttiva Europea dei DM e in più specifica che la valutazione della conformità al Regolamento di un prodotto da marcare CE o di un prodotto già in commercio, deve avvalorarsi con una valutazione clinica fondata su dati clinici idonei a verificare i requisiti di sicurezza e prestazione del dispositivo individuati dal Fabbricante, sufficienti a valutare gli effetti collaterali indesiderati e l’accettabilità del profilo rischio/beneficio, obiettivi e robusti.
I risultati della valutazione clinica potranno ancora essere estrapolati da dati di letteratura scientifica pertinente, di Esperienza clinica (anche su dispositivi identificati come “equivalenti”) e da Indagini cliniche sul prodotto da marcare CE. Tra gli aspetti che vengono approfonditi dal nuovo Regolamento il concetto di Sponsor, dettagli sulla procedura per lo svolgimento di Indagini cliniche multinazionali e indicazioni sulla raccolta dei dati scientifici.
ASPETTI APPROFONDITI NEL NUOVO REGOLAMENTO
- il nuovo concetto di Sponsor (il fabbricante, il suo mandatario o un’altra organizzazione che, nella pratica, è spesso un’organizzazione di ricerca su contratto che svolge indagini cliniche per conto dei fabbricanti) come soggetto che si assume la responsabilità di avviare e gestire un’indagine clinica;
- il dettaglio della nuova procedura per lo svolgimento delle indagini cliniche anche multinazionali (unica domanda presentata dallo Sponsor attraverso modalità elettronica);
- l’inserimento di Procedure maggiormente in linea con il prossimo Regolamento sulle sperimentazioni cliniche per i medicinali;
- le indicazioni sulla modalità di raccolta delle Evidenze cliniche basate su Valutazioni cliniche e sul Follow-up clinico post-commercializzazione, riconosciuto come processo continuo durante tutto il ciclo di vita del dispositivo;
- la pubblica consultazione di informazioni cliniche raccolte e trattate attraverso il sistema elettronico predisposto;
- l’esclusione dal campo di applicazione del Regolamento delle indagini cliniche non finalizzate alla commercializzazione del prodotto.
LE RESPONSABILITÀ DELLO SPONSOR NELLE INDAGINI CLINICHE
- Ideare lo studio.
- Selezionare Centri/Sperimentatori (documentare: Investigational Site Selection Report).
- Definire l’organizzazione dello studio e ripartire i compiti, piano di monitoraggio.
- Supervisionare l’andamento dello studio (mediante Monitor, Auditor).
- Preparare la documentazione dello studio (CIP, CRF, consenso informato ecc.).
- Fornire una adeguata informazione sul DM in studio agli sperimentatori.
- Preparare la documentazione per la valutazione del CE e dell’AC.
- Fornire allo Sperimentatore il DM in studio (solo dopo aver ricevuto copia scritta dell’approvazione del CIP del CE e il contratto/accordi/delibera firmati).
- Disporre di personale qualificato.
- Conservare i documenti essenziali.
- Predisporre SOPs e specifiche.
- Selezionare sperimentatori qualificati.
- Fornire le informazioni necessarie per la conduzione dello studio.
- Garantire lo Sperimentatore/Istituzioni contro le richieste di indennizzo derivanti dalla conduzione dello studio (polizza assicurativa).
- Assicurare adeguate risorse per il monitoraggio appropriatamente addestrate (documentato).
- Predisporre e realizzare un idoneo programma di Quality Assurance, incluse le attività di auditing indipendenti, per assicurare che lo studio venga condotto secondo il CIP, UNI EN ISO/GCP ed a garanzia della qualità e della sicurezza.
- Assicurare un sistema di raccolta degli incidenti/ AE/SAE per la continua valutazione della sicurezza del DM e informare AC, CE e Sperimentatori su incidenti/SAE e rischi inattesi.
- Assicurare la corretta analisi dei dati, la loro archiviazione e conservazione.
- Rapporto finale dello studio sempre (firmato).
ESPERIENZA DI UN ON: SUGGERIMENTI AI FABBRICANTI
L’Organismo Notificato (ON) ha il compito di valutare i dati clinici forniti dal fabbricante per dimostrare la conformità del DM ai requisiti pertinenti. Roberta Marcoaldi del centro Nazionale Ondico ha portato l’esperienza dell’ON dell’Istituto Superiore di Sanità alla giornata di studio AFI-Assobiomedica sulla sperimentazione clinica sui DM che si è tenuta a Roma a novembre.
Nel suo intervento Marcoaldi ha sintetizzato i principali problemi che l’ON riscontra, sottolineando però come negli anni la sensibilità dei fabbricanti sia molto aumentata:
1) il fabbricante non include nel fascicolo tecnico il rapporto di valutazione clinica (che invece deve sempre esserci) rimandando all’uso consolidato del DM;
2) nel rapporto di valutazione clinica si esaminano i dati clinici disponibili, ma relativi ai singoli componenti del DM non considerando il DM nel suo complesso;
3) nel fascicolo tecnico il fabbricante riporta un elenco di bibliografia di riferimento non allegando gli articoli e non supportandoli da uno specifico razionale che ne motivi l’inclusione e quindi la scelta;
4) il fabbricante non motiva adeguatamente per i DM di classe III e impiantabili la scelta di non aver svolto indagini cliniche;
5) il fabbricante non aggiorna i dati clinici (PMCF post market clinical follow up);
6) il fabbricante motiva la destinazione d’uso del DM o introduce delle varianti di prodotto ma non supporta le variazioni con adeguamento del rapporto di valutazione clinica precedentemente redatto.
LE DIFFICOLTÀ SOLLEVATE DAI FABBRICANTI
Tra le principali difficoltà, quella legata alla sperimentazione clinica di un DM in confronto a un farmaco già in commercio: in questo caso vi è il rischio di dover seguire due vie regolatorie differenti (quella sul dispositivo tramite il Ministero e quella sul farmaco tramite Aifa). È necessario chiarire questa situazione per non burocratizzare eccessivamente, e a volte inutilmente, la sperimentazione. È emerso inoltre che talvolta i Comitati Etici, non esistendo in via ufficiale un Parere Unico di un Comitato Centrale (come accade, o dovrebbe accadere, per il farmaco) per una sperimentazione multicentrica, effettuano diverse valutazioni sulla medesima indagine clinica: può valere per protocollo, per assicurazione da stipulare o per altri documenti.
CAUSE DI DINIEGO DELL’AUTORIZZAZIONE
Tra le cause dei rari dinieghi troviamo problematiche inerenti il protocollo clinico, carenza di studi pre-clinici e questioni riguardanti la valutazione del rischio. Le tempistiche per avere l’autorizzazione sono definite per legge e possono allungarsi quando la pratica viene sospesa per ottenere chiarimenti dalla ditta, dipendendo in questo caso dal tempo che la ditta impiega a fornire le risposte. Come per le sperimentazioni con farmaci, quindi, si corre un rischio di diniego nel momento in cui la sperimentazione clinica viene fatta senza un razionale sufficientemente forte da giustificare l’inizio di un protocollo oppure quando non è molto approfondita la letteratura e la documentazione sul dispositivo.
Per quanto concerne le tempistiche nel caso di un’indagine pre-market il promotore può presentare la documentazione per avviare l’indagine in parallelo a Ministero e Comitati Etici. Il primo valuta in 60 giorni (dopodiché vi è silenzio/ assenso), i Comitati Etici dovrebbero valutare in parallelo, anche se la tempistica non è precisata. In genere ci vogliono dai 30 ai 60 giorni, ma non è raro che il Comitato Etico attenda parere del Ministero prima di dare un assenso.
Bibliografia
- CBER – FDA: Design and considerations for pivotal clinical investigations for medical devices – Guidance for industry, clinical investigators, institutional review boards and FDA staff, November 7, 2013
