Per opportuna informazione, segnaliamo che l’EFSA (Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare) ha pubblicato l’opinione scientifica sulla sicurezza della monacolina K nel riso rosso fermentato1:
https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2018.5368
Il riso rosso fermentato è ottenuto per fermentazione del riso crudo con lieviti, principalmente con il Monascus purpureus. E’ tradizionalmente usato in Cina per scopi culinari come colorante alimentare o come rimedio tradizionale per favorire la digestione e la circolazione sanguigna.
Nel 2011 il gruppo di esperti scientifici sui prodotti dietetici, l’alimentazione e le allergie (NDA) dell’EFSA, chiamato ad esprimere il proprio parere scientifico sulla fondatezza di una indicazione sulla salute relativa alla monacolina K da riso rosso fermentato e il mantenimento di una normale concentrazione di colesterolo LDL nel sangue ai sensi del Reg. (CE) 1924/20062, ha concluso che una correlazione causa-effetto tra il consumo di 10 mg/die di monacolina K da riso rosso fermentato e tale effetto è stabilito.3 All’opinione favorevole di EFSA è seguita l’autorizzazione del claim «La monacolina K del riso rosso contribuisce al mantenimento di livelli normali di colesterolo nel sangue», che deve essere accompagnata dall’informazione al consumatore che l’effetto benefico si ottiene con l’assunzione giornaliera di 10 mg di monacolina K da preparazioni di riso rosso fermentato (Reg. (UE) 432/20124).
A fronte di quel parere e della successiva autorizzazione del claim, che, per quanto riguarda l’Italia aveva portato all’aumento della dose giornaliera massima consentita di monacolina K negli integratori da 3 a 10 mg/die al fine di poter rivendicare gli effetti benefici fisiologici sul colesterolo, si è aperto un ampio dibattito a livello europeo circa gli effetti negativi per la salute legati all’assunzione di monacolina, effetti che EFSA in quel parere non aveva considerato.
Come nel caso degli idrossiantraceni, il parere EFSA che riconosceva gli effetti fisiologici della monacolina K sul colesterolo aveva provocato reazioni molto negative soprattutto in contesti diversi da quelli legati al settore alimentare. L’aumento poi piuttosto significativo della dose giornaliera di monacolina K a 10 mg/die, valore superiore a quello di farmaci in commercio a base di statine, ha alimentato le preoccupazioni circa la sicurezza di tali prodotti per la salute del consumatore.
Numerosi Paesi membri (tra cui Francia, Belgio e Germania) hanno pertanto chiesto alla Commissione di considerare anche il rischio potenziale associato alla presenza di riso rosso fermentato negli alimenti in ragione, in particolare, della presenza di monacolina K che possiede gli stessi effetti avversi delle statine e della presenza di altre monacoline, di composizione, quantità e sicurezza non note.
Al gruppo di esperti scientifici sugli additivi alimentari e le fonti di nutrienti aggiunti agli alimenti (ANS) dell’EFSA la Commissione UE ha pertanto chiesto di fornire un parere scientifico sulla sicurezza delle monacoline nel riso rosso fermentato (RYR) e di fornire consigli su un apporto alimentare di monacoline che non desti preoccupazioni per i loro effetti nocivi per la salute.
Il gruppo di esperti ANS, partendo dal presupposto che la monacolina K in forma di lattone è identica alla lovastatina, il principio attivo di diversi medicinali autorizzati nell’UE per il trattamento dell’ipercolesterolemia, ha analizzato i dati di letteratura e quelli ricevuti dai portatori di interesse attraverso consultazione pubblica (si veda in proposito ns. lettera circolare del 13/10/2017). Tra le prime osservazioni quella che l’assunzione giornaliera raccomandata di monacolina K da preparazioni di riso rosso fermentato varia in Europa da 9 a 20 mg/die5. Tra gennaio 2012 e febbraio 2018 sono 40 gli integratori alimentari sul mercato UE che dichiarano in etichetta la presenza di monacolina K (Fonte: Mintel Global New Products Database).
Sebbene la maggior parte di questi prodotti (25%) dichiari in etichetta una dose giornaliera di monacolina K di 10 mg, rispettando quindi le indicazioni necessarie per poter rivendicare il claim autorizzato, le dosi giornaliere di monacolina degli integratori alimentari sul mercato variano tra 2 e 48 mg. Solo 8 prodotti su 40 sono mono-componente, mentre nei restanti 32 la monacolina K da riso rosso fermentato è presente in combinazione con estratto di carciofo, berberina (da Berberis aristata), coenzima Q10, cromo, policosanolo, resveratrolo e vitamine. Due prodotti dichiarano in etichetta una dose giornaliera raccomandata rispettivamente di 20 e 48 mg di monacolina K.
Monacolina K e lovastatina sono rapidamente convertite dalla loro forma di lattoni in un idrossi acido, la molecola responsabile dell’inibizione dell’“idrossimetilglutaril-CoA reduttasi” (HMG-CoA reduttasi) enzima coinvolto nella biosintesi del colesterolo. Mentre la forma acidica è naturalmente presente nel riso rosso fermentato, nel caso della lovastatina la sua generazione richiede la conversione a partire dalla forma di lattone. La biodisponibilità della lovastatina aumenta del 30-50% se assunta con un pasto standard. Nel metabolismo della lovastatina è coinvolta l’isoforma 3A4 del citocromo P450. L’interazione con farmaci o con ingredienti alimentari in grado di inibire questo enzima porta ad un aumento dei livelli plasmatici di statine con un conseguente aumento del rischio di effetti tossici.
Da alcune evidenze scientifiche emergerebbe un diverso profilo concentrazione-tempo della monacolina K da preparazioni di riso rosso fermentato rispetto alla lovastatina. Alcuni studi presentano, tuttavia, risultati contrastanti. Nel primo (Chen et al., 20136), la concentrazione sierica di monacolina K (nelle due forme di lattone e idrossi acida) era significativamente più alta (circa 4 volte) a parità di dosi assunte di monacolina K da riso rosso fermentato e di lovastatina (l’assunzione di 5-6 mg di monacolina K è stata considerata bioequivalente a 20-40 mg di lovastatina). Il risultato opposto ottenuto nel secondo studio potrebbe invece essere stato influenzato dal pretrattamento e dalla somministrazione simultanea di succo di pompelmo, un noto inibitore del CYP3A4 (Li et al., 20057).
Eventuali effetti collaterali potrebbero essere dovuti alla concomitante assunzione del riso rosso fermentato con altre preparazioni a base vegetale o con altri prodotti medicinali. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni avverse riportate, in particolare a carico dell’apparato muscolo-scheletrico, caratterizzate da elevati livelli di creatina fosfochinasi, si è verificata esclusivamente dopo assunzione di monacolina K o di lovastatina. La dose terapeutica di lovastatina varia tra 10 e 80 mg/die. I risultati di sei studi clinici, nei quali il riso rosso fermentato era usato come unico trattamento per ridurre l’ipercolesterolemia, hanno dimostrato che le variazioni plasmatiche di colesterolo totale e LDL erano dose-dipendenti. La dose più bassa di monacolina K dimostratasi efficace nel ridurre la colesterolemia totale e il colesterolo LDL è di 3 mg/die.
Secondo i dati disponibili in letteratura e le segnalazioni pervenute all’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) attraverso il sistema di farmacovigilanza, i più frequenti effetti avversi alla lovastatina si manifestano a livello di (in ordine decrescente): tessuto muscolo-scheletrico e connettivo con casi di rabdomiolisi (53,4%), sistema nervoso (20,3%), tratto gastrointestinale (14,9%), rene (11,3%), fegato (10%), pelle e tessuto sottocutaneo (8,9%) ed altri organi/sistemi bersaglio minori.
Da informazioni provenienti da quattro diverse fonti (OMS, ANSES, Sistema di sorveglianza Italia, FDA) risulta che gli organi/tessuti al centro degli effetti collaterali del riso rosso fermentato sono gli stessi della lovastatina con al primo posto il tessuto muscolo-scheletrico e connettivo e casi di rabdomiolisi (29,9-37,2%), seguiti da reazioni avverse al fegato (9-32%), al sistema nervoso (12,8-26,9%), al tratto gastrointestinale (12-23,1%) e a pelle e tessuto sottocutaneo (8-17,3%).
In alcuni casi, gli effetti collaterali sopra riportati sono comparsi anche dopo l’assunzione di soli 3 mg/die di monacolina K per un periodo compreso tra 2 settimane e un anno. In alcuni casi di rabdomiolisi, epatite e disturbi della pelle è stato necessario anche il ricovero in ospedale.
Relativamente ai dati raccolti sulla sicurezza d’uso del riso rosso fermentato (ed in particolare delle monacoline), il gruppo di esperti ha evidenziato le seguenti incertezze:
- differente composizione e contenuto in monacoline (e loro abbondanza relativa) negli integratori alimentari a base di riso rosso fermentato;
- le monacoline da riso rosso fermentato sono usate in prodotti a base botanicals multi-componenti; scarse sono le informazioni sulla sicurezza di tali componenti come tali o in combinazione;
- il rapporto tra monacolina K in forma di lattone e di idrossi acido varia all’interno degli integratori alimentari contenenti riso rosso fermentato;
- mancanza di dati sulla bioattività dei componenti del riso rosso fermentato diversi dalla monacolina K;
- la mancanza di dati non consente di valutare l’uso sicuro delle monacoline per gruppi vulnerabili della popolazione come donne in gravidanza e durante l’allattamento, neonati allattati al seno;
- effetti dell’assunzione concomitante di integratori alimentari a base di riso rosso fermentato con alimenti o farmaci in grado di inibire CYP3A4;
- nella maggior parte dei casi, gli integratori alimentari a base di riso rosso fermentato sono prodotti multi-componenti. Le interazioni con altri ingredienti sulla sicurezza delle monacoline sono sconosciute.
Sulla base di tali considerazioni, il gruppo di esperti è giunto alle seguenti conclusioni:
- la monacolina K nella forma di lattone è chimicamente identica alla lovastatina;
- l’assunzione di monacoline attraverso l’uso di integratori alimentari a base di riso rosso fermentato potrebbe portare ad una esposizione alla monacolina K paragonabile alle dosi terapeutiche di lovastatina;
- le informazioni disponibili sugli effetti avversi riportati da alcuni individui evidenziano rilevanti problemi di sicurezza per la salute umana con assunzioni di monacolina K di 10 mg/die. Sono comunque stati segnalati casi di gravi reazioni avverse anche per assunzioni di monacolina K fino a 3 mg/die.
- l’esposizione alla monacolina K da preparazioni a base di riso rosso fermentato potrebbe causare gravi effetti avversi per il sistema muscolo-scheletrico, inclusa la rabdomiolisi, e per il fegato. Nei casi segnalati, il prodotto conteneva altri ingredienti oltre al riso rosso. Tuttavia, questi effetti, in particolare all’apparato muscolo-scheletrico, si sono verificati sia dopo l’assunzione di monacolina K che di lovastatina in modo indipendente.
Sulla base delle informazioni disponibili e delle numerose incertezze evidenziate nel presente parere, il Panel non è stato pertanto in grado di identificare un apporto alimentare di monacoline da riso rosso fermentato che non dia origine a preoccupazioni circa gli effetti nocivi per la salute della popolazione generale e di sottogruppi vulnerabili della popolazione.
Questo significa che non essendo stata determinata una dose soglia di sicurezza, la Monacolina K da riso rosso fermentato è da ritenersi non sicura per l’uso negli alimenti e per tale ragione la Commissione europea dovrà gestire il problema ricorrendo a quanto previsto all’art. 8 del regolamento (CE) 1925/06 riguardante l’aggiunta di vitamine e minerali e di talune altre sostanze agli alimenti.
Ai sensi di tale disposizione infatti, qualora una sostanza, diversa dalle vitamine o dai minerali, sia aggiunta agli alimenti o utilizzata nella produzione di alimenti in condizioni tali da comportare un rischio potenziale per i consumatori (rischio valutato da EFSA), la Commissione, di propria iniziativa o sulla base di informazioni fornite dagli Stati membri, potrà decidere di includerla nell’allegato III del suddetto regolamento, ovvero la sostanza:
i. è inserita nell’allegato III, parte A e la sua aggiunta agli alimenti o la sua utilizzazione nella produzione di alimenti è vietata; oppure
ii. è inserita nell’allegato III, parte B e la sua aggiunta agli alimenti o la sua utilizzazione nella produzione di alimenti è consentita solo alle condizioni (avvertenze, modalità d’uso, limiti) ivi specificate;
iii. qualora sia individuata la possibilità di effetti nocivi per la salute ma l’incertezza scientifica persista, la sostanza è inserita nell’allegato III, parte C (in una sorta di sospensiva a fini di sorveglianza).
Solo in quest’ultimo caso, la sostanza/preparazione è recuperabile, purché entro 18 mesi le parti interessate siano in grado di sottoporre all’EFSA un fascicolo contenente i dati scientifici che dimostrino la sicurezza della sostanza in questione, così come utilizzata nell’alimento o nella categoria di alimenti espressamente indicati. Entro 4 anni la Commissione dovrà decidere le sorti della sostanza, sulla base del nuovo parere EFSA e la decisione potrà essere quella di consentire l’utilizzazione generalizzata della sostanza inserita nell’allegato III, parte C oppure di inserirla nell’allegato III, parte A o B, a seconda del caso.
Si tratta di caso analogo a quanto sta accadendo, dopo il parere negativo EFSA, e nonostante i dubbi espressi nell’ambito della Comunità scientifica internazionale sullo stesso, per derivati idrossiantracenici contenuti in radice e rizoma di Rheum palmatum L. e/o Rheum officinale Baillon e/o loro ibridi, foglie o frutti di Cassia senna L. e/o Cassia angustifolia Vahl; corteccia di Rhamnus frangula L. e Rhamnus purshianus D.C. e foglie di Aloe barbadensis Miller e/o altre specie di Aloe, soprattutto Aloe ferox Miller e loro ibridi8.
Prima di prendere qualsivoglia misura la Commissione europea ne dovrà discutere con gli Stati membri nell’ambito delle riunioni del Comitato permanente della catena alimentare, gruppo legislazione alimentare, e del Gruppo di esperti sugli integratori alimentari e alimenti fortificati. Il calendario dei prossimi incontri dovrebbe già essere stato definito ed è quindi probabile che le prime discussioni sul futuro della monacolina K slitti alla fine dell’anno in corso o ai primi mesi del 2019
1 Parere adottato il 28 luglio 2018 e pubblicato il 3 agosto 2018.
2 Regolamento (CE) n. 1924/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio del 20 dicembre 2006 relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari (GU europea L 404 del 30.12.2006).
3 Panel NDA-EFSA. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to monacolin K from red yeast rice and maintenance of normal blood LDL-cholesterol concentrations (ID 1648, 1700) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No. 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(7):2304, 16 pp. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2304.
4 Regolamento (UE) n. 432/2012 della Commissione del 16 maggio 2012 relativo alla compilazione di un elenco di indicazioni sulla salute consentite sui prodotti alimentari, diverse da quelle facenti riferimento alla riduzione dei rischi di malattia e allo sviluppo e alla salute dei bambini (GU europea L 136 del 25.5.2012).
5 Solo alcuni paesi, come l’Italia, infatti hanno stabilito una dose massima giornaliera.
6 Chen C-.H., Yang J-.C., Uang Y-.S., Lin C-.J. Improved dissolution rate and oral bioavailability of lovastatin in red yeast rice products. The International Journal of Pharmaceutics, 2013; 444: 18–24.
7 Li Z., Seeram N.P., Lee R., Thames G., Minutti C., Wang H-.J., Heber D. Plasma clearance of lovastatin versus Chinese Red Yeast Rice in healthy volunteers. Journal of Alternative and Complementary Medicine, 11, 1031–1038.
