Acido alfa lipoico: quali sono i benefici?

L’acido alfa-lipoico (ALA), noto anche come acido tioctico, è un composto disolfuro che funge da cofattore di diverse reazioni metaboliche importanti per la produzione di energia per l’organismo. Isolato per la prima volta nel 1951 da estratti di fegato dai biochimici americani L.J. Reed e I.C. Gunsalus, l’acido alfa-lipoico interviene nella rigenerazione del glutatione ridotto (GSH) e dell’acido ascorbico. La vitamina C, in forma ridotta, è in grado di riattivare la forma ossidata della vitamina E (cromanossil radicale) riducendola a tocoferolo (vitamina E attiva).

E’ un potente antiossidante. La maggior parte delle reazioni metaboliche cui partecipa tale molecola avvengono a livello mitocondriale. Funge da cofattore di numerosi enzimi che intervengono nella decarbossilazione ossidativa del piruvato e di altri chetoacidi, nonché nel ciclo di Krebs ed in altri importanti cicli metabolici. Viene sintetizzato nell’organismo umano e si ricava in natura sia da fonti vegetali che animali.

L’acido lipoico è incluso nella lista del Ministero della salute “Altri nutrienti e altre sostanze ad effetto nutritivo e fisiologico” impiegabili negli integratori alimentari. Per tale sostanza non è stabilito un apporto massimo giornaliero. I prodotti che contengono tale sostanza devono riportare in etichetta la seguente avvertenza “Se si è in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti prima dell’eventuale uso del prodotto consultare il medico”.

 

ATTIVITÀ

 

ALA agisce da catalizzatore dell’acetil-coenzima A, dando inizio alla produzione di ATP (adenosina trifosfato), molecola che fornisce l’energia necessaria per quasi tutte le forme di lavoro cellulare. Una carenza di acido alfa-lipoico può pertanto causare un arresto nella produzione di ATP. I soggetti come, ad esempio, gli sportivi che hanno un metabolismo accelerato, necessitano di un maggior numero di cofattori enzimatici, tra cui l’acido alfa-lipoico, per sostenere l’aumentato lavoro dei cicli metabolici.

Un’altra attività dell’ALA è quella di aumentare la concentrazione di glutatione a livello cellulare,risultando, pertanto, utile in soggetti sani in particolari condizioni caratterizzate da un incremento del fabbisogno di questo antiossidante (fumo, stress, inquinamento, sport).

 

FARMACOCINETICA

 

L’assorbimento dell’acido alfa-lipoico a livello intestinale è pari al 70-80%. L’effetto di primo passaggio ne riduce la biodisponibilità del 70%. Per esempio, per una dose da 800 mg, assunta per via orale, si stima che la quantità di molecola realmente disponibile nel circolo ematico sia all’incirca di 170/180 mg.

 

SICUREZZA

 

Numerosi studi clinici condotti utilizzando diversi dosaggi di acido alfa-lipoico, hanno dimostrato un elevato profilo di sicurezza di tale sostanza a dosi anche di 1200-1800 mg e con somministrazioni per periodi anche prolungati (fino a 5 anni). Negli studi, i periodi di assunzione variano generalmente da 3 settimane a 6 mesi.

Studi di genotossicità e teratogenesi su modelli animali non hanno mostrato alcuna attività dell’acido alfa-lipoico in tal senso.

La LD50a è > 2000 mg/Kg. La NOAELb sul ratto è 61,9 mg/kg p.c./die che, secondo i fattori di conversione FDA (U.S. Food and Drug Administration), corrisponde, per un uomo di 70 kg, ad una dose di almeno 700 mg.

 

DATI DI MERCATO

 

Il mercato in Italia dell’alfa-lipoico coinvolge, oggi, decine di aziende e ha prodotto nei 12 mesi mobili 2016/2017 un fatturato di circa 97 milioni di euro per 4,2 milioni di confezioni vendute (Fonte: IMS). Si tratta per lo più di integratori alimentari destinati agli sportivi, nei quali l’acido alfa-lipoico è presente come monocomponente o insieme ad altri composti quali vitamine e minerali.

Integratori a base di questa sostanza sono usati dagli sportivi sia per migliorare la performance atletica (l’alfa-lipoico è il cofattore di numerosi enzimi che partecipano al processo di conversione del glucosio, degli acidi grassi e di altre fonti energetiche in ATP) che per ridurre il danno ossidativo che segue alla pratica sportiva, sebbene dati scientifici a supporto di tali effetti siano ancora carenti.

Sull’ALA sono state presentate diverse indicazioni sulla salute ai sensi dell’articolo 13(1) del regolamento (CE) 1924/2006: “protezione dei lipidi da danno ossidativo”, “mantenimento delle normali concentrazioni di colesterolo nel sangue”, “aumento della beta-ossidazione degli acidi grassi”, “mantenimento delle normali concentrazioni di glucosio nel sangue”, “Rigenerazione dei geni, rigenerazione della trascrizione genica e influenza sull’attività NF-kappa B”, “protezione del sistema nervoso” ed “aumento della sensibilità all’insulina”.

Indicazioni per le quali il gruppo di esperti scientifici sui prodotti dietetici, l’alimentazione e le allergie (NDA) dell’EFSA ha espresso parere negativo in quanto i dati scientifici presentati non erano sufficienti a stabilire una correlazione causa-effetto tra il consumo di alfa-lipoico e tali effetti.

 

SINDROME DI HIRATA

 

La sindrome ipoglicemica da anticorpi anti-insulina (sindrome di Hirata), conosciuta anche come sindrome insulinica autoimmune (Insulin Autoimmune Syndrome, IAS), è una causa relativamente rara di ipoglicemia spontanea. La IAS, descritta per la prima volta nel 1970 da Yukimasa Hirata in Giappone, paese nel quale si è registrato finora il maggior numero di casi, è caratterizzata da una grave ipoglicemia, dalla presenza di elevati livelli plasmatici di insulina senza concomitante aumento del C-peptide e di autoanticorpi anti-insulina, in soggetti non precedentemente trattati con tale ormone.

In Giappone, la IAS è tipicamente descritta in pazienti affetti dalla sindrome di Graves (malattia autoimmune che provoca ipertiroidismo) trattati con metimazolo, un farmaco contenente un gruppo sulfidrilico -SH. Sembra che il gruppo -SH sia in grado di alterare il ponte disolfuro della catena alfa dell’insulina rendendola riconoscibile dalle cellule presentanti l’antigene (APC: antigen presenting cell) e dai linfociti T in soggetti con specifico aplotipo HLA (Human Leucocyte Antigen) di classe II.

Altre molecole, contenenti un gruppo sulfidrilico, in grado di indurre lo sviluppo della sindrome insulinica autoimmune in soggetti geneticamente predisposti, sono captopril, glutatione e l’acido alfa-lipoico, principio attivo sia di farmaci che di integratori alimentari.

Nella banca dati del Japan Centra Revuo Medicina, tra il 2004 ed il 2007 sono stati inseriti 56 casi di IAS, di cui 11 causati dall’assunzione di metimazolo e 17 da ALA.

L’affezione è estremamente rara nella razza caucasica, mentre in Giappone ha un’incidenza maggiore anche se i casi sono comunque sporadici. Per quanto riguarda i casi di IAS nel Paese del Sol levante, il 97% dei pazienti possiede l’aplotipo HLA-DR4 con un 43% DRB1*0406 positivo. Questo allele è, infatti, associato ad un più elevato rischio di suscettibilità alla IAS se sussistono le condizioni necessarie (es. fattori scatenanti) alla sua insorgenza.

Nei 17 casi di IAS registrati tra il 2004 ed il 2007 in Giappone, associati al trattamento con acido alfa-lipoico, il 58,8% dei soggetti è risultato DRB1*0406 positivo, mentre l’11,8% possedeva l’aplotipo DRB1*0403. In alcuni individui sono stati trovati anche gli alleli DQA1*0301 e DQB1*0302. Tali alleli sono da 10 a 30 volte più frequenti nella popolazione giapponese e coreana, il che può spiegare la più alta prevalenza di questa sindrome in queste nazioni.

La sindrome di Hirata ha un 50% di incidenza spontanea senza cause farmacologiche accertate, che può far supporre anche cause scatenanti di origine alimentare (es. asparagi o broccoli ad alto contenuto di gruppi sulfidrilici).

A partire dal 2007, in letteratura scientifica sono stati riportati alcuni (pochi) casi clinici di IAS provocati dall’assunzione di integratori alimentari a base di ALA.

 

1° CASO

 

Maschio giapponese di 55 anni con una storia clinica di obesità, ipertensione ed iperuricemia, è stato ricoverato per perdita di coscienza. Una settimana prima aveva iniziato ad assumere acido alfa-lipoico (225 mg/die) a scopo dimagrante. I bassi livelli di glucosio nel sangue associati ad una elevata concentrazione di insulina sierica e di anticorpi anti-insulina, quadro clinico tipico della IAS, ha permesso di diagnosticare tale patologia. L’analisi genetica ha permesso di identificare l’aplotipo DRB1*0406.

 

2° CASO

 

Donna giapponese di 45 anni in coma ipoglicemico per aver assunto, per un mese, un integratore alimentare a base di alfa-lipoico (nessun dato sulla dose assunta). Al ricovero, la paziente presentava marcata iperinsulinemia, glicemia a digiuno 88 mg/dl ed elevati autoanticorpi anti-insulina 13.240 U/ml.

Sulla base dei risultati delle analisi cliniche, alla paziente è stata diagnosticata IAS indotta da ALA, con aplotipo DRB1*0403.

3° CASO

Settembre 2005: donna giapponese di 44 anni viene ricoverata per attacchi ricorrenti di debolezza e malessere avvertiti dal mese precedente. La paziente presentava bassi livelli di glucosio nel plasma (38-44 mg/dl), elevati valori di insulina (330-538 U/ml) e di autoanticorpi anti-insulina.

Alla paziente è stata diagnostica IAS, probabilmente associata all’assunzione di un integratore alimentare a base di acido alfa-lipoico (200 mg/die). All’analisi genetica, la donna è risultata DRB1*0406 positiva.

 

4° CASO

 

Primo caso di IAS indotto da alfa-lipoico in un individuo di razza caucasica. Donna italiana di 70 anni ospedalizzata a causa di episodi ricorrenti di sudorazione, stanchezza e svenimento sia a digiuno che dopo i pasti. La donna non era in terapia né con insulina né con altro farmaco.

Venti giorni prima del ricovero, la donna ha iniziato ad assumere un integratore multivitaminico contenente ALA (600 mg/die) per il trattamento della sindrome del tunnel carpale. Al momento del ricovero, la paziente presentava livelli plasmatici di glucosio molto bassi (24 mg/dl) ed elevati valori di insulina nel sangue (57 U/ml; valori normali 6-27 U/ml).

Il titolo di anticorpi anti-insulina endogena era anch’esso estremamente elevato (210.000 UA; valori normali 0.0–5.0 UA). La tipizzazione HLA ha portato alla identificazione dell’aplotipo DRB1*0406.

 

5° CASO

 

Ad una donna coreana di 69 anni con diabete di tipo 2 e neuropatia periferica, è stato consigliato di assumere alfa-lipoico (diversi studi hanno dimostrato l’efficacia di questa sostanza nell’alleviare i sintomi della neuropatia periferica causata da diabete). Dopo due settimane di trattamento, la donna si è presentata in ospedale con bassi livelli plasmatici di glucosio ed elevati valori di insulina e di autoanticorpi anti-insulina. Alla paziente, HLA-DRB1*0406 positiva, è stata diagnosticata la IAS.

 

6° CASO

 

Sei soggetti di razza caucasica (età media 63 anni) si sono presentati in ospedale con episodi di ipoglicemia a digiuno e post-prandiale e sintomi di neuroglicopenia. Nessun paziente era in trattamento con insulina. I sintomi ipoglicemici sono comparsi da 30 a 120 giorni dopo l’assunzione di acido alfa-lipoico (600 mg/die). L’ipoglicemia è stata correlata allo sviluppo di IAS.

La tipizzazione HLA ha identificato 5 pazienti HLA-DRB1*0403 positivi ed uno con positività a HLA-DRB1*0406.

 

7° CASO

 

Donna di 68 anni, italiana, obesa ed ipertesa, viene ricoverata per la prima volta in ospedale nel 2008 per la presenza di episodi ipoglicemici. La paziente aveva sviluppato la IAS in assenza di fattori eziologici correlati (es. assunzione di farmaci che causano l’insorgenza della sindrome).

La recidiva occorsa nel 2012 è stata associata ad un integratore alimentare a base di acido alfa-lipoico, che il reumatologo aveva consigliato alla paziente di assumere per il trattamento di artrosi multiple e osteoporosi.

In tutti i casi di IAS descritti in letteratura, la comparsa dei sintomi ipoglicemici avviene a partire da un mese fino a 4 mesi dall’assunzione, con dosi che variano da 200 a 600 mg/die. Gli episodi di ipoglicemia diminuiscono con la sospensione del trattamento ed i valori plasmatici dell’insulina rientrano nella norma entro 3 mesi.

 

EFFICACIA E SICUREZZA D’USO

 

L’acido alfa-lipoico è usato da solo o in associazione con il myo-inositolo o con farmaci convenzionali nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS: polycystic ovary syndrome), una patologia multifattoriale che colpisce il 7-10% circa delle donne in età riproduttiva, causando disturbi quali irregolarità mestruale e sterilità anovulatoria.

Diversi i fattori coinvolti nell’eziopatogenesi di questa malattia, genetici, endocrini, metabolici ed ambientali, sebbene negli ultimi anni l’attenzione si sia focalizzata sul ruolo chiave dell’insulino-resistenza, condizione presente non solo nelle donne obese con PCOS, ma anche in soggetti normopeso. L’insulino resistenza è probabilmente alla base di numerosi disturbi associati a PCOS quali l’iperandrogenismo, l’anovulatorietà, l’acne, l’irsutismo e i disordini metabolici.

Trattamento primario della PCOS è la metformina, un farmaco insulino-sensibilizzante che, a fronte di una dimostrata efficacia nel migliorare il profilo metabolico, la ciclicità mestruale e la fertilità, è causa di numerosi effetti collaterali tra cui nausea, diarrea ed epigastralgia. Da qui la ricerca di trattamenti alternativi.

Alcuni studi clinici condotti in Italia hanno valutato gli effetti sulla sensibilità all’insulina e sui parametri ormonali in gruppi di donne in sovrappeso o obese con PCOS, dell’acido alfa-lipoico somministrato da solo (400 mg/die per 3 mesi), in associazione con inositolo (1000 mg/die inositolo e 400 mg/die acido alfa-lipoico 2 volte al giorno per 6 mesi) oppure con metformina e myo-inositolo (850 mg/die metformina, 1000 mg/die inositolo e 400 mg/die di ALA, 2 volte al giorno per 6 mesi).

In quest’ultimo studio, il controllo positivo era rappresentato da metformina assunta alla dose di 3 g/die per lo stesso periodo di tempo.

In tutti e tre gli studi si sono osservati un miglioramento della sensibilità insulinica, della irregolarità mestruale ed una diminuzione del peso corporeo. Nessuna donna in trattamento con acido alfa-lipoico ha riportato gli effetti collaterali tipici della terapia con solo metformina.

Nelle revisioni sistematiche degli studi condotti per valutare gli effetti del trattamento con acido alfa-lipoico della neuropatia periferica non sono stati registrati effetti collaterali se non a dosi molto superiori a 600 mg/die, come nausea, vomito e vertigini.

 

REGOLAMENTAZIONE IN EUROPA

 

La situazione degli Stati membri UE sull’alfa-lipoico vede sostanzialmente una uniformità di posizioni nell’accettare tale sostanza come integratore alimentare senza apporti massimi di assunzione. Le uniche eccezioni sono rappresentate da Danimarca (42 mg) e Polonia (600 mg). Solo l’Italia prevede avvertenze. La tabella illustra la situazione regolatoria dell’acido alfa-lipoico negli integratori alimentari in alcuni paesi EU.